Analisi del significato prognostico e predittivo delle alterazioni molecolari nell'adenocarcinoma polmonare ai primi stadi trattato chirurgicamente: studio monocentrico retrospettivo sul ruolo delle principali mutazioni in termini di sopravvivenza e ricorrenza di malattia e analisi delle applicazioni cliniche

Background. Adenocarcinoma (ADC) represents the most diagnosed histological subtype among primary lung malignant diseases and about 25% of cases are discovered at early stage. The gold standard treatment for these patients contemplates surgical resection with ilo-mediastinic lymphadenectomy, potentially followed by an adjuvant therapy, when indicated. The discovery of Tyrosin Kinase Inhibitor and checkpoint inhibitors and their application in the therapeutic algorithm are the latest novelty in this field. These are drugs whose spread in the main guidelines is by now consolidated, especially in advanced stages of disease. In early stages the indication remains to use these drugs in combination, and not in substitution, with traditional treatments. Therefore, it is necessary to improve the risk stratification of early stages adenocarcinoma, in order to identify the subgroup of patients that might benefit from new adjuvant treatments more than other patients. Endpoint. The primary endpoint of this study is to compare the oncologic outcome (survival and risk of recurrence) of patients affected by early-stage lung adenocarcinoma differentiating them on the basis of different molecular alterations (EGFR mutations, ALK and ROS1 rearrangements, PD-L1 overexpression) observed in resected lesions. The attempt is to clarify the prognostic role of these alterations that might lead the therapeutic choice. Methods. This is a monocentric retrospective study on patients affected by early-stage lung adenocarcinoma who underwent a lobectomy or segmentectomy in the UOC of Thoracic Surgery in the Azienda Ospedaliera of Padova, between January 2015 and September 2022. The data was collected in a database which underwent anonymization and statistical analysis. Results. EGFR mutations do not seem to have a prominent significance in terms of OS neither considering stages I-III (HR 0.63, 95CI 0.26-1.50, p=0.3) nor considering stages I-IIB and excluding patients who underwent adjuvant treatments. Concerning PD-L1 expression in stages I-III, even though recurrence incidence rates look homogeneous between patients with PD-L11% and patients witch PD-L1<1%, the 5-year OS of patients with higher expression was 92% and in patients with PD-L1<1% it was 82% (HR 0.44, 95CI 0.20-1.0, p=0.05). However, statistical significance was lost when considering only I-IIB patients who did not undergo adjuvant treatments. Conclusions. Our study seems to confirm the curative utility of surgical resection (R0N0) in localized forms of lung ADC. Consequently, we can affirm that molecular alterations do not have a crucial prognostic significance in this subgroup of patients because “covered up” from radical effects of surgery.

Background. L’adenocarcinoma (ADC) rappresenta l’istotipo di neoplasia maligna polmonare primitiva maggiormente diagnosticato e nel 25% dei casi viene riscontrato ad uno stadio iniziale. Il trattamento d’elezione per questa categoria di pazienti prevede l’intervento chirurgico radicale, eventualmente seguito da un trattamento a scopo adiuvante qualora indicato. La scoperta e l’introduzione nel percorso terapeutico degli inibitori delle proteine a ruolo tirosin chinasico (TKIs) e degli inibitori dei checkpoint immunitari, sono stati le ultime novità in questo campo. Si tratta di farmaci la cui diffusione nelle principali linee guida internazionali è ormai consolidata, soprattutto nelle forme avanzate di malattia. Per gli stadi precoci, invece, l’indicazione rimane quella di utilizzare questi nuovi presidi terapeutici in combinazione, e non in sostituzione, ai trattamenti tradizionali. Emerge quindi la necessità di migliorare la stratificazione del rischio nei casi di adenocarcinoma polmonare ai primi stadi, in modo tale da discriminare quei pazienti che più di altri possono beneficiare dei nuovi trattamenti adiuvanti. Scopo dello studio. L’obiettivo primario di questo studio è quello di confrontare l’outcome oncologico (sopravvivenza e rischio di recidiva) dei pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare nei primi stadi, differenziandoli sulla base delle diverse alterazioni molecolari (mutazioni di EGFR, riarrangiamenti di ALK e ROS1, iperespressione di PD-L1) riscontrate sulla lesione resecata; si tenta dunque di chiarire il significato prognostico di tali alterazioni che potrebbe guidare il percorso di cura di questa classe di pazienti. Materiali e metodi. Si tratta di uno studio monocentrico retrospettivo di pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare nei primi stadi, sottoposti a segmentectomia o lobectomia polmonare presso l’UOC di Chirurgia Toracica dell’Azienda Ospedaliera di Padova tra il gennaio 2015 e settembre 2022. I dati sono stati raccolti in un database sottoposto ad anonimizzazione dei dati e, successivamente, ad analisi statistica. Risultati. Considerando le mutazioni di EGFR, queste non sembrano avere ruolo determinante nell’OS né considerando gli stadi da I a III (HR 0.63, 95CI 0.26-1.50, p=0.3), né considerando gli stadi da I a IIB ed escludendo i pazienti sottoposti a terapie adiuvanti. Per quanto riguarda l’espressione di PD-L1 negli stadi I-III, nonostante i tassi d’incidenza di ricorrenza appaiano omogenei tra i due gruppi considerati (PD-L1≥1% vs PD-L1<1%), l’OS a 5 anni dei pazienti con un’espressione di PD-L1 maggiore o uguale all’1% è stata del 92% e per i pazienti con espressione inferiore all’1% è risultata invece dell’82%, con un HR per l’OS pari a 0.44 e p-value pari a 0.05 (HR 0.44, 95CI 0.20-1.0, p=0.05). Tuttavia la significatività statistica è stata persa considerando i pazienti in stadio I-IIB e non sottoposti a terapie adiuvanti. Conclusioni. Il nostro studio sembra confermare l’utilità curativa della resezione chirurgica di tipo R0N0 nei casi di malattia localizzata di ADC. Di conseguenza possiamo affermare che, in termini prognostici, le alterazioni molecolari in questa specifica classe di pazienti abbiano un ruolo non determinante in quanto “sovrastato” dall’effetto radicale dell’atto chirurgico.