La splenectomia nel trattamento della trombocitopenia immune: studio retrospettivo multicentrico sui fattori predittivi di risposta

Background. Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare acquired haematological disease characterised by immune-mediated destruction of platelets. The pathophysiology of ITP is complex, and includes alterations in both innate and acquired immunity and megakaryocytopoiesis, with the spleen playing a key role in platelet destruction. In chronic forms of ITP, splenectomy is an effective second-line therapy, capable of causing remission in up to 70% of cases. However, to this day, there are no known clinical or pathological factors that can predict the response to splenectomy, a surgical act that carries non-negligible long-term infectious risks. Study aims. The present study aims to: (i) identify possible predictive parameters of response to splenectomy in patients with ITP; (ii) propose a simple score to predict response to splenectomy. Materials & Methods. This retrospective multicentric study considered at first a cohort (discovery set, n=25) of patients with primary ITP, referred to a single centre (University Hospital of Padua), undergoing therapeutic splenectomy (age at splenectomy: ≥16). Clinical and laboratory data, spleen samples for histological evaluation and information on response to surgery, were available for all patients. Clinical and histological data were correlated with response to splenectomy, to assess their predictive role on surgical outcome. Factors that demonstrated, with the outcome of splenectomy, a statistically significant association (p<0.05), or a trend towards statistical significance (p<0.1), were integrated into a clinical score, a histological score and a clinical-histological score. The resulting data were subsequently validated in a second cohort of patients (validation set, n=39), from three Italian second-level hospitals (University Hospital of Padua; San Bortolo Hospital of Vicenza; University Hospital of Bologna Sant'Orsola Polyclinic). Results. In the discovery set, post-splenectomy ITP recurrence was significantly associated (p<0.05), or trending towards significance, with: (i) age at diagnosis ≥49 years; (ii) age at splenectomy ≥40 years; (iii) presence of autoimmune comorbidities; (iv) pre-intervention steroid dose ≥37.5mg/day; (v) low density of follicular T helper cells in FLs; (vi) marginal zone atrophy. The combination of some clinical parameters into an integrated score (1 point for each factor), made it possible to identify, in the discovery set, groups of patients with different risk of recurrence after splenectomy (PPV=50.0%, NPV=100%; 1-year RFS: 53.2% vs 100% with score ≥1 vs score=0; median follow-up: 28 months; p=0.0017). The clinical score results were confirmed in the validation set (PPV=53.4%, NPV=82.6%; 1-year RFS: 57.1% vs 89.5% with score ≥1 vs score=0; median follow-up: 28 months; p=0.011). Conclusions. An integrated set of clinical parameters (age at diagnosis; autoimmune comorbidities; high preoperative steroid dose) demonstrated good accuracy in predicting response to splenectomy in ITP. Histological evaluation of spleens provided histological patterns correlated with high risk of post-splenectomy recurrence, potentially useful in future studies aimed at identifying immunological mechanisms involved in the pathogenesis of ITP.

Presupposti dello studio. La trombocitopenia immune (ITP) è una rara malattia ematologica acquisita, caratterizzata dalla distruzione immuno-mediata delle piastrine. La fisiopatologia dell’ITP è complessa e comprende alterazioni dell’immunità innata, dell’immunità acquisita e della megacariocitopoiesi, con la milza che gioca un ruolo fondamentale nella distruzione piastrinica. Nelle forme croniche di ITP, la splenectomia rappresenta una efficace terapia di seconda linea, in grado di determinare remissione fino al 70% dei casi. Ad oggi, tuttavia, non sono noti fattori clinici o patologici che possano predire la risposta alla splenectomia, atto chirurgico che condiziona non trascurabili rischi infettivi a lungo termine. Scopo dello studio. Il presente studio ha l’obiettivo di: (i) identificare possibili parametri predittivi di risposta alla splenectomia in pazienti affetti da ITP; (ii) proporre un semplice score per prevedere la risposta alla splenectomia. Materiali e metodi. Questo studio retrospettivo multicentrico ha considerato dapprima una coorte (discovery set, n=25) di pazienti affetti da ITP primitiva, afferenti a un singolo centro (Azienda Ospedale-Università di Padova), sottoposti a splenectomia terapeutica (età alla splenectomia: ≥16). Per tutti i pazienti erano disponibili dati clinici e laboratoristici, campioni di milza per la valutazione istologica e informazioni in merito alla risposta all’intervento chirurgico. I dati clinici ed istologici sono stati correlati con la risposta alla splenectomia, per valutarne il ruolo predittivo dell’outcome chirurgico. I fattori che hanno dimostrato un’associazione statisticamente significativa (p<0.05), o un trend verso la significatività statistica (p<0.1), con l’esito della splenectomia, sono stati integrati in uno score clinico, uno score istologico e uno score clinico-istologico. I dati ottenuti sono stati successivamente validati in una seconda coorte di pazienti (validation set, n=39), afferenti a tre presidi ospedalieri italiani di secondo livello (Azienda Ospedale-Università di Padova; Ospedale San Bortolo di Vicenza; Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico di Sant'Orsola). Risultati. Nel discovery set, la recidiva di ITP post-splenectomia è risultata significativamente associata (p<0.05), o con un trend verso la significatività, a: (i) età alla diagnosi ≥49 anni; (ii) età alla splenectomia ≥40 anni; (iii) presenza di comorbidità autoimmuni; (iv) dose di steroide pre-intervento ≥37.5mg/die; (v) bassa densità di cellule T helper follicolari nei FL; (vi) atrofia delle zone marginali. La combinazione di alcuni parametri clinici in uno score integrato (1 punto per ogni fattore), ha permesso di identificare, nel discovery set, gruppi di pazienti con diverso rischio di recidiva in seguito a splenectomia (VPP=50.0%, VPN=100%; RFS a 1 anno: 53.2% vs 100% con score ≥1 vs score=0; follow up mediano: 28 mesi; p=0.0017). I risultati dello score clinico sono stati confermati nel validation set (VPP=53.4%, VPN=82.6%; RFS a 1 anno: 57.1% vs 89.5% con score ≥1 vs score=0; follow up mediano: 28 mesi; p=0.011). Conclusioni. Un set integrato di parametri clinici (età alla diagnosi; comorbidità autoimmuni; alta dose di steroide pre-intervento) ha dimostrato una buona accuratezza nel predire la risposta alla splenectomia nell’ITP. La valutazione istologica delle milze ha fornito pattern istologici correlati ad alto rischio di recidiva post-splenectomia, potenzialmente utili in futuri studi rivolti alla identificazione di meccanismi immunologici implicati nella patogenesi dell’ITP.