Ruolo della biopsia liquida nel monitoraggio di pazienti con neoplasia polmonare EGFR mutata: uno studio prospettico

Background: REM trial (CESC IOV 2021-107-PU) is an observational prospective multicenter Italian study coordinated by Veneto Institute of Oncology, Padua. Its aim is to depict plasma molecular profiling of patients with sensitizing EGFR mutation at baseline and during first line treatment with osimertinib and its correlation with clinical outcome. In this thesis preliminary results about the predictive role of liquid biopsy performed early during treatment are presented. Methods: EGFR-mutated aNSCLC patients receiving first-line osimertinib were prospectively enrolled. Plasma samples were collected at the beginning of the treatment (T0), after 10 (T1) and 28 days (T2) and at the time of radiological or clinical progression (T3). EGFR mutations in plasma were analyzed by real-time PCR and a semiquantitative index (SQI) was derived. Change from baseline in EGFR SQI was considered as difference from baseline to different time-points (T0–T1 and T0–T2). Clinical response was evaluated by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1. Results: At data cut-off (April 2023), 34 patients were included: mainly females (N=24,70.6%) and never smokers (N=23, 67.6%); median age at diagnosis was 70 years (IQR 67-77). The prevalent histology was adenocarcinoma (N=32, 94.1%) and the majority of pts had a common EGFR mutation (short in-frame deletions in exon 19: N=18, 52.9%; L858R point mutation in exon 21: N=12,35.3%). The objective response rate (ORR) to first-line osimertinib was 70.6% (95% CI, 52.5-84.9), while survival data were immature at time of analysis. The concordance between tissue and plasma testing at baseline was found to be 76.5% (95% CI, 58.9-89.3), so EGFR SQI at T0 was available for 26 pts. Clearance of plasma EGFR mutation at T2 was detected in 20 out of 26 pts (76.9%). A correlation between change in EGFR SQI and response rate was found: a decrease of baseline EGFR SQI (T0-T2) >=50% was associated with increased probability of reaching an objective response (OR 13.5, 95% CI, 1.1- 165.9, p=0.042). 4 Conclusions: Plasma-based EGFR mutation monitoring could be used as a predictive marker for response in EGFR-mutated NSCLC patients receiving first-line osimertinib and therefore to customize first line treatment.

Presupposti dello studio: lo studio REM (CESC IOV 2021-107-PU) è uno studio osservazionale prospettico multicentrico coordinato dall'Istituto Veneto di Oncologia, Padova. Il suo scopo è osservare il profilo molecolare su plasma di pazienti con mutazione sensibilizzante di EGFR al basale e durante il trattamento oncologico di prima linea con osimertinib e la sua correlazione con l’andamento clinico. In questa tesi vengono presentati i risultati preliminari che riguardano il ruolo predittivo della biopsia liquida eseguita precocemente durante il trattamento. Metodi: pazienti affetti da NSCLC avanzato con mutazione di EGFR candidati a trattamento professionale con osimertinib in prima linea sono stati prospetticamente arruolati. I campioni di plasma sono stati raccolti al momento dell'inizio del trattamento (T0), dopo 10 giorni (T1), dopo 28 giorni (T2) e al momento della progressione radiologica o clinica (T3). Le mutazioni dell'EGFR nel plasma sono state analizzate mediante real-time PCR e ne è stato ricavato un indice semiquantitativo (ISQ). La variazione rispetto al basale nell'ISQ dell'EGFR è stata considerata come differenza dal basale a diversi punti temporali (T0–T1 e T0–T2). La risposta radiologica è stata valutata in base ai Criteri di Valutazione della Risposta nei tumori solidi 1.1. Risultati: al momento delle analisi effettuate per il lavoro di tesi (Aprile 2023) sono stati reclutati 34 pazienti: prevalentemente femmine (N=24, 70,6%) e non fumatori (N=23, 67,6%); l'età media alla diagnosi era di 70 anni (IQR 67-77). L'istologia prevalente era l'adenocarcinoma (N=32, 94,1%) e la maggior parte dei pazienti presentava una mutazione EGFR comune (brevi delezioni in-frame nell'esone 19: N=18, 52,9%; mutazione puntiforme L858R nell'esone 21: N=12, 35,3%). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) all'osimertinib di prima linea è stato 70,6% (95% CI, 52,5- 2 84,9), mentre i dati sulla sopravvivenza erano immaturi al momento dell'analisi. La concordanza tra i test tissutale e plasmatico al basale è risultata essere del 76,5% (95% CI, 58,9-89,3), quindi l’EGFR ISQ al T0 era disponibile per 26 pazienti. La clearance della mutazione plasmatica dell'EGFR in T2 è stata rilevata in 20 pazienti su 26 (76,9%). È stata riscontrata una correlazione tra la variazione dell'EGFR ISQ e il tasso di risposta: una diminuzione dell'EGFR ISQ al basale (T0-T2) >=50% è stata associata a una maggiore probabilità di raggiungere la risposta al trattamento (OR 13,5, IC 95%, 1,1-165,9, p=0,042). Conclusioni: il monitoraggio della mutazione dell'EGFR basato sul plasma potrebbe essere utilizzato come marker predittivo per la risposta nei pazienti aventi NSCLC con EGFR mutato che ricevono osimertinib in prima linea e utilizzato per personalizzare il trattamento di prima linea.