Eventi avversi immuno-correlati del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule: una metanalisi di dati real world

In recent years, immunotherapy has revolutionized the treatment of advanced or metastatic non-oncogene addicted NSCLC. The ability of immunotherapy to inhibit the survival systems of cancer cells has resulted in a significant increase in the probability of survival of patients treated with immune checkpoint inhibitors. Toxicities associated with such treatment are determined by disinhibition of the immune system and can affect any organ or system; in most cases they are mild to moderate, but can also evolve into severe and/or fatal. The safety of such treatment in populations not commonly enrolled in randomized trials is still an open topic of study. The primary objective of this study is the evaluation of global immune-related adverse events (irAEs) in a real-world population treated with immune checkpoint inhibitors. This assessment is conducted through a systematic review of available literature and through a meta-analysis. A search of electronic databases, Medline and Embase, was conducted in August 2022. Twenty-one real-world studies were included to evaluate the frequency of adverse events in patients diagnosed with advanced NSCLC and treated with immunotherapy. The extracted data enabled the determination of adverse events frequency in proportion to the frequency of irAEs of any grade, G3 grade, and organ-specific. Overall, the calculated irAE frequency estimate of patients with irAEs corresponds to 0.50 (95% CI: 0.41-0.58), which is higher than the frequency estimate of some registrational studies (Keynote-042: 30%; Keynote-024: 30%; Impower110: 40%; CheckMate: 41%); moreover, evaluating the trend over the years, an increase in immuno-related adverse events is observed from 45% (in 2015-2016) to 73% (in 2019, 2020, 2021). Comparing instead, the frequency of patients who developed G3-grade events and the total number of patients with irAE G3, an overall estimate of 0.20 (95% CI: 0.15-0.25) is observed, in alignment with (CheckMate-063: 20%) and reduced (Keynote-042: 33%; Keynote-024: 43%) compared to registrational studies. This trend is also present over time: in the 2015-2016 biennium, the percentage of subjects with irAE was calculated to be 33%, and in the last biennium it was 23%. Analyzing organ-specific adverse events, a higher frequency of pulmonary events (35%) is observed, followed by hepatic events (31%) and then gastro-intestinal events (22%). Grade G3 skin and endocrine adverse events are rarer (6% to 9%, respectively). Comparing the data resulting from the meta-analysis with the registrational studies and analyzing their trends over time (2015 to 2021), an increase in irAEs of any grade and a decrease in G3 grade events were observed, which reveals two key aspects. On one side, the increase in the number of events is determined by structural differences between randomized clinical trials and real-world studies. On the other, the increase in irAEs of any grade associated with the reduction in G3 events describes how a greater capacity has developed in detecting immuno-related events and preventing the development of high-grade events.

Negli ultimi anni l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del NSCLC non oncogene addicted, in stadio avanzato o metastatico. La capacità dell’immunoterapia di ostacolare i sistemi che le cellule tumorali mettono in atto per sopravvivere, ha determinato un aumento significativo della sopravvivenza nei pazienti trattati con gli inibitori del checkpoint immunitario. Le tossicità associate a tale trattamento sono determinate dalla disinibizione del sistema immunitario e possono interessare qualsiasi organo o apparato; nella maggior parte dei casi sono di grado lieve-moderato, ma talvolta possono svilupparsi eventi severi e/o fatali. In particolare, la sicurezza di tale trattamento in popolazioni non comunemente arruolate negli studi randomizzati, è un argomento di studio ancora aperto. L’obiettivo primario dello studio è la valutazione degli eventi immunocorrelati (irAEs) in una popolazione real world trattata con inibitori del checkpoint immunitario. Tale valutazione viene svolta mediante una revisione sistematica della letteratura disponibile e attraverso una metanalisi. È stata condotta una ricerca su database elettronici, Medline ed Embase, fino ad agosto 2022. Sono stati inclusi 21 studi real world volti a valutare la frequenza di eventi avversi in pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio avanzato e trattati con immunoterapia. I dati estratti hanno permesso di determinare la frequenza di evento avverso in forma di proporzione, stimando la frequenza di irAEs di qualsiasi grado, di grado G3 e organo-specifici. Globalmente, la stima di frequenza di pazienti con irAE calcolata corrisponde a 0,50 (95% CI: 0,41-0,58) che risulta maggiore a quella di alcuni studi registrativi (Keynote-042: 30%; Keynote-024: 30%; Impower110: 40%; CheckMate: 41%); inoltre valutando l’andamento negli anni, si osserva un aumento di eventi avversi immuno-correlati dal 45% (nel 2015-2016) al 73% (nel 2019, 2020, 2021). Rapportando invece, la frequenza di pazienti che ha sviluppato eventi di grado G3 e il totale dei pazienti con irAE G3, si osserva una stima globale pari a 0,20 (95% CI: 0,15-0,25) che si presente in linea (CheckMate-063: 20%) o ridotta (Keynote-042: 33%; Keynote-024: 43%) rispetto agli studi registrativi. Questo andamento è presente anche nel tempo: nel biennio 2015-2016 si è calcolata una percentuale di soggetti con irAE pari a 33% e nell’ultimo biennio invece pari a 23%. Analizzando gli eventi avversi organo specifici, si osserva una maggior frequenza di eventi polmonari (35%), seguiti da eventi epatici (31%) e successivamente da eventi gastro-intestinali (22%). Gli eventi avversi cutanei ed endocrini di grado G3 sono più rari (rispettivamente 6% - 9%). Confrontato i dati ottenuti dalla metanalisi, con gli studi registrativi e analizzandone l’andamento nel tempo (dal 2015 al 2021), si è osservato un aumento di irAEs di qualsiasi grado e una riduzione degli eventi di grado G3, che hanno messo in luce due aspetti chiave: l’aumento del numero di eventi è determinato dalle differenze strutturali tra gli studi clinici randomizzati e gli studi real world; dall’altro, l’aumento di irAEs di qualsiasi grado associato alla riduzione degli eventi G3, descrive come negli anni si sia sviluppata una maggior capacità nell’individuare gli eventi immuno-correlati e nel prevenire lo sviluppo di eventi di alto grado.