Introduction: The acute cellular rejection in cardiac trasplantation has been controlled and endomyocardial biopsy has been and still is an extremely valid "tool" for the control of asymptomatic rejection. Aim of the study: The aim of this study is to analyze the presence of serum donor-specific anti-HLA antibodies in the follow-up of heart transplant patients and to evaluate their effect on the graft. Material and methods This study is a single-centre retrospective longitudinal study including a total of 80 patients undergoing cardiac transplantation from 2016-2020. The inclusion criteria is to be an adult transplanted patients and with follow-up dosage of anti-HLA antibodies in the performed at the time of the monitoring endomyocardial biopsy with the protocol according to the guidelines of the NITp (North Italian Transplat) at 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 1 year after transplantation. 535 HLA antibody were collected with a median of 5 per patient. A total of 1086 monitoring endomyocardial biopsies were collected (13,5 biopsies per patient). For each biopsy we considered histological parameters for rejection ISHLT 1990, 2005 e ISHLT 2013. Finally, the Panel Reactive Antibody, the cardiac allograft vasculophathy and the ejection fraction were considered. For each patient we took into consideration, at the time of the first biopsy, blood chemistry data, microbiological data, renal function, immunosuppression therapy. Statistical methods The clinical, pathological and immunological data were collected using eCFR (electroic Case Form Report) on the REDCap platform, its link was https://edc01.unipd-ubep.it/redcap/. We used Wilcoxon test for continuous variables. The univariable regression logistic and Robust Covariance Matrix Estimates were used for association of antibodies and outcome. Results Antibody follow-up showed that 61/80 (76%) of the patients had at least one HLA positive antibody, out of which 27/61 (44,26%) non-donor specific HLA antibody and 34/61 (55,74%) against donor-specific anti-HLA. With donor specific anti-HLA DSA antibodies, 5/34 (15%) are class I while 29/34 (85%) are class II. From the data analyzed considering the single positivity to the loci as a detection, there were 987 detections, 92 of which were not DSA and 895 were DSA. 34% class I HLA antibodies, while 66% are class II. value of MFI in 44% are <3000, 17% are 3000-5000, 16% 5001-9999, 23% above 10000. From the statistical analyses, comparing the positive anti-HLA antibodies DSA with the biopsy data, a statistically significant correlation was vasculitis and microvascular inflammation. Considering DSA class I antibodies separately, the statistically relevant results have a correlation with edema (p=0.028), the Quilty effect (0.011). Considering DSA class II antibodies separately, the statistically relevant results have a correlation with vasculitis (p=0.043), microvascular inflammation (p=0.002), C4d grading(p=0.002). Discussion and Conclusions This study showed the relationship between anti-HLA antibodies on serum performed with a monitoring protocol and the histopatological characteristics on endomyocardial biopsies, that has done at the same time of antibodies assesment. The microvascular inflammation was the most important histological features that correlate with anti-HLA antibodies and the complement fixation as well. The antibodies anti-HLA DSA class II were identified more aggressive than class I for graft damage and complent fixation. The latter showed the relation of antibodies with the grading of C4d also < 50% of capillaries.

Introduzione: Il rigetto umorale gioca un ruolo importante nella storia dei cardiotrapiantati, la sua definizione istologica, la presentazione clinica e l’approccio terapeutico non sono completamente definiti. La biopsia endomiocardica è stata ed è ancora un validissimo “tool” per il controllo del rigetto asintomatico. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio è quello di analizzare la presenza degli anticorpi anti-HLA donatore specifici sierici nel follow-up dei pazienti trapiantati di cuore e di valutarne il loro effetto sul graft. Materiale e metodi Questo studio, monocentrico retrospettivo longitudinale, comprende un totale di 80 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco 2016-2020, con criteri principali di inclusione popolazione >= 18 anni e con dosaggio in follow up degli anticorpi anti-HLA nel siero eseguiti al momento della biopsia endomiocardica di monitoraggio con protocollo secondo le linee guida del NITp (North Italian Transplant a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 1 anno dal trapianto. Sono stati raccolti 535 prelievi di anticorpi anti-HLA con una mediana di 5 per paziente. Sono state collezionate 1086 biopsie endomiocardiche di monitoraggio (13,5 biopsie per paziente). Per ogni biopsia abbiamo considerato parametri istologici, il rigetto è stato classificato secondo ISHLT 1990, 2005 e ISHLT 2013. Infine per ogni paziente è stato considerato il Panel Reactive Antibody, la cardiac allograft vasculophathy e la frazione di eiezione ventricolare. Per ogni paziente sono stati considerati al momento della prima biopsia i dati ematochimici, i dati microbiologici, funzionalità renale, la terapia immunosopressiva. I dati clinici, patologici e immunologici sono stati raccolti utilizzando eCFR (electroic Case Form Report) sulla piattaforma REDCap, raggiungibile al link https://edc01.unipd-ubep.it/redcap/. Per valutare l’associazione tra DSA e gli outcome di interesse è stato implementato un modello di regressione logistica univariabile, tenendo conto delle misure ripetute mediante Robust Covariance Matrix Estimates. Risultati Il follow up degli anticorpi ha mostrato che 61/80 (76%) pazienti presentano almeno una positività agli anticorpi anti-HLA, dei quali 27/61 (44,26%) hanno tutti anticorpi anti-HLA non donatore specifici e 34/61 (55,74%) almeno un anticorpo anti-HLA DSA. I pazienti con anticorpi anti-HLA DSA 5/34 (15%) sono di classe I, 29/34 (85%) sono di classe II. Dai dati analizzati considerando la singola positività ai loci sono state rilevate 987 specificità anticorpali di cui 92 non DSA e 895 DSA. I valori di MFI nel 43% sono <3000, il 17% sono 3000-5000, il 16% 5001-9999, il 24% sopra i 10000. Dalle analisi statistiche, confrontando gli anticorpi anti-HLA DSA con i dati bioptici è risultato, statisticamente rilevante principalmente con la vasculite e con l’infiammazione microvascolare. Considerando separatamente gli anticorpi anti-HLA DSA di classe I, i risultati statisticamente rilevanti hanno dimostrato una correlazione con l’edema (p=0.028), con l’effetto Quilty (0.011). Mentre considerando separatamente gli anticorpi anti-HLA DSA di classe II i risultati statisticamente rilevanti mostrano una correlazione con la vasculite (p=0.043), con l’infiammazione microvascolare (p=0.002) con il grading del C4d (p=0.002). Discussione e Conclusioni Questo studio ha dimostrato che gli anticorpi anti HLA post-trapianto cardiaco monitorati durante il follow up correlano il danno vascolare non solo in termini di endotelialite o capillarite ma anche di coinvolgimento infiammatorio dei piccoli vasi intramiocardici. Inoltre i nostri dati confermano che gli anticorpi anti-HLA DSA di classe II sono maggiormente associati rispetto a quelli di classe I in termini di danno d’organo e di capacità di fissare il complemento e per quest’ultimo il coinvolgimento dei capillari <50% si associa alla presenza di anticorpi.

Impatto clinico-patologico degli anticorpi donatore specifici nel trapianto di cuore.

GASPARELLA, MATTIA
2022/2023

Abstract

Introduction: The acute cellular rejection in cardiac trasplantation has been controlled and endomyocardial biopsy has been and still is an extremely valid "tool" for the control of asymptomatic rejection. Aim of the study: The aim of this study is to analyze the presence of serum donor-specific anti-HLA antibodies in the follow-up of heart transplant patients and to evaluate their effect on the graft. Material and methods This study is a single-centre retrospective longitudinal study including a total of 80 patients undergoing cardiac transplantation from 2016-2020. The inclusion criteria is to be an adult transplanted patients and with follow-up dosage of anti-HLA antibodies in the performed at the time of the monitoring endomyocardial biopsy with the protocol according to the guidelines of the NITp (North Italian Transplat) at 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 1 year after transplantation. 535 HLA antibody were collected with a median of 5 per patient. A total of 1086 monitoring endomyocardial biopsies were collected (13,5 biopsies per patient). For each biopsy we considered histological parameters for rejection ISHLT 1990, 2005 e ISHLT 2013. Finally, the Panel Reactive Antibody, the cardiac allograft vasculophathy and the ejection fraction were considered. For each patient we took into consideration, at the time of the first biopsy, blood chemistry data, microbiological data, renal function, immunosuppression therapy. Statistical methods The clinical, pathological and immunological data were collected using eCFR (electroic Case Form Report) on the REDCap platform, its link was https://edc01.unipd-ubep.it/redcap/. We used Wilcoxon test for continuous variables. The univariable regression logistic and Robust Covariance Matrix Estimates were used for association of antibodies and outcome. Results Antibody follow-up showed that 61/80 (76%) of the patients had at least one HLA positive antibody, out of which 27/61 (44,26%) non-donor specific HLA antibody and 34/61 (55,74%) against donor-specific anti-HLA. With donor specific anti-HLA DSA antibodies, 5/34 (15%) are class I while 29/34 (85%) are class II. From the data analyzed considering the single positivity to the loci as a detection, there were 987 detections, 92 of which were not DSA and 895 were DSA. 34% class I HLA antibodies, while 66% are class II. value of MFI in 44% are <3000, 17% are 3000-5000, 16% 5001-9999, 23% above 10000. From the statistical analyses, comparing the positive anti-HLA antibodies DSA with the biopsy data, a statistically significant correlation was vasculitis and microvascular inflammation. Considering DSA class I antibodies separately, the statistically relevant results have a correlation with edema (p=0.028), the Quilty effect (0.011). Considering DSA class II antibodies separately, the statistically relevant results have a correlation with vasculitis (p=0.043), microvascular inflammation (p=0.002), C4d grading(p=0.002). Discussion and Conclusions This study showed the relationship between anti-HLA antibodies on serum performed with a monitoring protocol and the histopatological characteristics on endomyocardial biopsies, that has done at the same time of antibodies assesment. The microvascular inflammation was the most important histological features that correlate with anti-HLA antibodies and the complement fixation as well. The antibodies anti-HLA DSA class II were identified more aggressive than class I for graft damage and complent fixation. The latter showed the relation of antibodies with the grading of C4d also < 50% of capillaries.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2022
Clinical-pathological impact of donor-specific antibodies in heart transplantation.
Introduzione: Il rigetto umorale gioca un ruolo importante nella storia dei cardiotrapiantati, la sua definizione istologica, la presentazione clinica e l’approccio terapeutico non sono completamente definiti. La biopsia endomiocardica è stata ed è ancora un validissimo “tool” per il controllo del rigetto asintomatico. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio è quello di analizzare la presenza degli anticorpi anti-HLA donatore specifici sierici nel follow-up dei pazienti trapiantati di cuore e di valutarne il loro effetto sul graft. Materiale e metodi Questo studio, monocentrico retrospettivo longitudinale, comprende un totale di 80 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco 2016-2020, con criteri principali di inclusione popolazione >= 18 anni e con dosaggio in follow up degli anticorpi anti-HLA nel siero eseguiti al momento della biopsia endomiocardica di monitoraggio con protocollo secondo le linee guida del NITp (North Italian Transplant a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 1 anno dal trapianto. Sono stati raccolti 535 prelievi di anticorpi anti-HLA con una mediana di 5 per paziente. Sono state collezionate 1086 biopsie endomiocardiche di monitoraggio (13,5 biopsie per paziente). Per ogni biopsia abbiamo considerato parametri istologici, il rigetto è stato classificato secondo ISHLT 1990, 2005 e ISHLT 2013. Infine per ogni paziente è stato considerato il Panel Reactive Antibody, la cardiac allograft vasculophathy e la frazione di eiezione ventricolare. Per ogni paziente sono stati considerati al momento della prima biopsia i dati ematochimici, i dati microbiologici, funzionalità renale, la terapia immunosopressiva. I dati clinici, patologici e immunologici sono stati raccolti utilizzando eCFR (electroic Case Form Report) sulla piattaforma REDCap, raggiungibile al link https://edc01.unipd-ubep.it/redcap/. Per valutare l’associazione tra DSA e gli outcome di interesse è stato implementato un modello di regressione logistica univariabile, tenendo conto delle misure ripetute mediante Robust Covariance Matrix Estimates. Risultati Il follow up degli anticorpi ha mostrato che 61/80 (76%) pazienti presentano almeno una positività agli anticorpi anti-HLA, dei quali 27/61 (44,26%) hanno tutti anticorpi anti-HLA non donatore specifici e 34/61 (55,74%) almeno un anticorpo anti-HLA DSA. I pazienti con anticorpi anti-HLA DSA 5/34 (15%) sono di classe I, 29/34 (85%) sono di classe II. Dai dati analizzati considerando la singola positività ai loci sono state rilevate 987 specificità anticorpali di cui 92 non DSA e 895 DSA. I valori di MFI nel 43% sono <3000, il 17% sono 3000-5000, il 16% 5001-9999, il 24% sopra i 10000. Dalle analisi statistiche, confrontando gli anticorpi anti-HLA DSA con i dati bioptici è risultato, statisticamente rilevante principalmente con la vasculite e con l’infiammazione microvascolare. Considerando separatamente gli anticorpi anti-HLA DSA di classe I, i risultati statisticamente rilevanti hanno dimostrato una correlazione con l’edema (p=0.028), con l’effetto Quilty (0.011). Mentre considerando separatamente gli anticorpi anti-HLA DSA di classe II i risultati statisticamente rilevanti mostrano una correlazione con la vasculite (p=0.043), con l’infiammazione microvascolare (p=0.002) con il grading del C4d (p=0.002). Discussione e Conclusioni Questo studio ha dimostrato che gli anticorpi anti HLA post-trapianto cardiaco monitorati durante il follow up correlano il danno vascolare non solo in termini di endotelialite o capillarite ma anche di coinvolgimento infiammatorio dei piccoli vasi intramiocardici. Inoltre i nostri dati confermano che gli anticorpi anti-HLA DSA di classe II sono maggiormente associati rispetto a quelli di classe I in termini di danno d’organo e di capacità di fissare il complemento e per quest’ultimo il coinvolgimento dei capillari <50% si associa alla presenza di anticorpi.
anticorpi
trapianto cuore
HLA
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