Cardiomiopatia aritmogena: ruolo delle varianti genetiche nell’espressione clinica

Background. Arrhythmogenic Cardiomyopathy (ACM) is a primitive, heredo-familial heart disease characterized by progressive myocyte necrosis with fibro-fatty replacement. It is a genetic disease, and the disease-genes mainly encode for desmosomal proteins. However, genetic studies have shown the involvement of non-desmosomal genes as well. Initially considered a disease with predominantly right involvement (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy, ARVC), with late and secondary left ventricular involvement (biventricular phenotype). Only recently, through pathologic and cardiac magnetic resonance (CMR) studies, has it been possible to identify early, and sometimes exclusive, left ventricular involvement (left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy, ALVC). Objectives. To compare the clinical-instrumental features of two cohorts of patients with ACM characterized by the presence of desmosomal and non-desmosomal genotype. An additional objective is to study distant outcomes and to identify possible prognostic factors predictive of disease evolution in relation to genotype type. Methods. A total of 238 patients diagnosed with ACM were analyzed and then divided into two groups: patients with desmosomal genotype (88%) and patients with non-desmosomal genotype (12%). Each patient's medical history and instrumental data provided by 12-lead ECG, Holter ECG and CMR were evaluated. The clinical-instrumental data of the two groups were then compared. In addition, the outcome data of the two groups (major arrhythmias, heart failure, hot phase, death and sudden cardiac death) were collected and compared. Results. The analysis reported a higher prevalence of male subjects in the desmosomal population (p=0.027), in addition to the higher prevalence of the ARCV phenotype (p=0.002) and certain diagnoses according to the 2010 TF criteria (p<0.001). Patients in the desmosomal cohort also showed a higher prevalence of negative T waves in V1-V3 (p=0.008) and alterations to right ventricular wall motions alterations (p=0.002). The non-desmosomal cohort reported a higher incidence of family history of dilated cardiomyopathy (p<0.001). The outcome assessment showed a significant difference between the two groups regarding the presence of major ventricular arrhythmias, which were more in the group with non-desmosomal variants (34.5% vs 32.1%, p=0.794). A 1.71-fold increased risk (p=0.032) of experiencing major arrhythmic events existed in these patients compared with the desmosomal cohort. Conclusions. In ACM patients with positive genetic testing, the presence of desmosomal variants is present in 88% of cases. Analysis of the clinical phenotype shows that desmosomal variants are more present in the ARVC phenotype, whereas non-desmosomal variants are characterized by a worse outocome in terms of major ventricular arrhythmias.

Background. La Cardiomiopatia Aritmogena (Arrhythmogenic Cardiomyopathy: ACM) è una malattia cardiaca primitiva ereditaria caratterizzata da una progressiva necrosi miocitaria con sostituzione fibro-adiposa. Il processo patologico procede a fronte d’onda dall’epicardio all’endocardio e porta ad alterazioni strutturali e funzionali a carico dei ventricoli che predispongono all’insorgenza di aritmie maligne. Si tratta di una malattia di origine genetica ed i geni-malattia codificano soprattutto per le proteine del desmosoma. Tuttavia gli studi genetici hanno mostrato il coinvolgimento anche di geni non desmosomiali. Inizialmente considerata una patologia a predominante coinvolgimento destro (Cardiomiopatia Aritmogena del ventricolo destro, ARVC), con interessamento del ventricolo sinistro tardivo e secondario (fenotipo biventricolare). Solo di recente, attraverso studi patologici e di risonanza magnetica cardiaca (CMR) è stato possibile identificare un precoce, e talvolta esclusivo, interessamento ventricolare sinistro (Cardiomiopatia Aritmogena a dominanza sinistra, ALVC). Obiettivi. Confrontare gli aspetti clinici-strumentali di due coorti di pazienti affetti da ACM caratterizzate dalla presenza di genotipo desmosomiale e non desmosomiale. Un ulteriore obiettivo è studiare gli outcome a distanza e identificare possibili fattori prognostici predittivi dell’evoluzione della malattia in relazione al tipo di genotipo. Metodi. Sono stati analizzati 238 pazienti con diagnosi di ACM, che sono stati poi suddivisi in due gruppi: pazienti con genotipo desmosomiale (88%) e pazienti con genotipo non desmosomiale (12%). Di ogni paziente è stata valutata la storia anamnestica e i dati strumentali forniti da ECG a 12 derivazioni, ECG Holter e CMR. I dati clinico-strumentali dei due gruppi sono stati quindi confrontati. Inoltre, sono stati raccolti e confrontati i dati di outcome dei due gruppi (aritmie maggiori, scompenso cardiaco, hot phase, morte e morte cardiaca improvvisa). Risultati. L’analisi ha riportato una maggior prevalenza di individui di sesso maschile nella popolazione desmosomiale (p=0.027). Sempre in riferimento alla popolazione desmosomiale è risultata una maggior prevalenza del fenotipo ARCV (p=0.002) e di diagnosi certe secondo i criteri TF 2010 (p<0.001). I pazienti della coorte desmosomiale mostravano inoltre una maggior prevalenza di onde T negative in V1-V3 (p=0.008) e di alterazioni alla cinetica del ventricolo destro (p=0.002). La coorte non desmosomiale ha riportato una maggior incidenza di familiarità per cardiomiopatia dilatativa (p<0.001). La valutazione dell’outcome ha mostrato una differenza significativa tra i due gruppi riguardo la presenza di aritmie ventricolari maggiori che sono risultate essere più presenti nel gruppo con varianti non desmosomiali (34.5% vs 32.1%, p=0.794). In questi pazienti sussiste un rischio 1.71 volte maggiore (p=0.032) rispetto alla coorte desmosomiale di incorrere in eventi aritmici maggiori. Conclusioni. Nei pazienti affetti da ACM con test genetico positivo, la presenza di varianti desmosomiali è presente nell’88% dei casi. L’analisi del fenotipo clinico mostra che le varianti desmosomiali sono maggiormente presenti nel fenotipo ARVC, mentre le varianti non desmosomiali sono caratterizzate da un outcome peggiore in termini di aritmie ventricolari maggiori.