Razionale: Grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche e della disponibilità di strategie terapeutiche efficaci con conseguente aumento della sopravvivenza delle pazienti con malattia in stadio avanzato, l’incidenza delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario è in aumento. Tuttavia, la localizzazione di tali lesioni rende difficile, a volte impossibile, ottenere dei campioni tissutali analizzabili. Pertanto, la complessa biologia delle metastasi cerebrali rimane ad oggi poco conosciuta. Il presente studio ha l’obiettivo di analizzare il profilo genomico e valutare il relativo impatto prognostico in una coorte multicentrica di pazienti con carcinoma mammario con metastasi cerebrali asportate chirurgicamente. Materiali e metodi: Sono stati raccolti i dati clinici e i campioni istologici di metastasi cerebrali di 65 pazienti sottoposti ad intervento neurochirurgico in tre Istituti tra il 2003 e il 2019. Su tali campioni istologici è stato valutato lo stato dei recettori ormonali e di HER2 mediante un’analisi immunoistochimica. Sull’RNA estratto dai campioni è stata valutata l’espressione di 758 geni correlati alle metastasi cerebrali e 18 geni costitutivi (o housekeeping) cerebrali utilizzando il pannello Breast Cancer 360 su una piattaforma nCounter (NanoString Technologies). La determinazione del sottotipo molecolare intrinseco di ciascun campione tissutale è stata effettuata secondo l’algoritmo PAM50 (Parker et al. JCO 2009). La mediana della sopravvivenza globale dall’intervento neurochirurgico è stata valutata statisticamente impiegando il metodo Kaplan-Meier. La correlazione tra l’espressione dei singoli geni, il sottotipo intrinseco secondo PAM50, il sottotipo clinico di carcinoma mammario e la sopravvivenza globale è stata indagata attraverso l’analisi univariata e multivariata secondo il modello di Cox. Risultati: Sono stati analizzati 65 campioni tumorali così distribuiti: il 32% (N=21) era HR+/HER2-, il 38% (N=25) era HER2+ e il 29% (N=19) HR-/HER2-. Ad un follow up mediano di 32.5 mesi, non sono state identificate variabili cliniche significativamente associate alla sopravvivenza globale, seppure questa sia risultata minore nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali HR-/HER2- rispetto ai sottogruppi HR+/HER2- ed HER2+ (sopravvivenza mediana di 9.4 mesi vs 22.1 mesi e 20.0 mesi rispettivamente, log-rank p=0.43). La distribuzione dei differenti sottotipi intrinseci era la seguente: 46% HER2-enriched, 37% basal-like, 15% luminal B e 2% normal-like. La prevalenza dei sottotipi non luminali si conferma sia globalmente, sia nell’ambito di ogni sottotipo clinico (52% delle metastasi HR+/HER2-, 96% delle metastasi HER2+). Il sottotipo basal-like è risultato fortemente associato ad una minore sopravvivenza globale (p=0.045), anche dopo la correzione per sottotipo clinico (p=0.032); tale associazione si conferma, infatti, anche nel sottogruppo HR+/HER2- in cui la sopravvivenza mediana dei pazienti con metastasi con sottotipo basal-like è comparabile a quella dei pazienti con metastasi HR-/HER2- (9.0 vs 9.4 mesi). Sono stati identificati 37 geni la cui aumentata espressione ha un impatto prognostico statisticamente significativo (p<0.05), in particolare 36 geni sono associati ad una ridotta sopravvivenza globale e un solo gene risulta invece correlato ad una migliore prognosi; per 33 di questi geni il significato prognostico è stato confermato anche dopo correzione per sottotipo clinico (p<0.05). Conclusioni: Questo studio ha evidenziato una netta prevalenza dei sottotipi intrinseci non-luminali nelle metastasi cerebrali da carcinoma mammario e ha dimostrato che il sottotipo basal-like è associato ad una ridotta sopravvivenza: si può ipotizzare, pertanto, un ruolo potenziale dell’analisi genomica su campione tissutale di tali localizzazioni per la definizione prognostica.
Analisi dell'espressione genica di metastasi cerebrali da carcinoma mammario
ZOGGIA, IRENE
2022/2023
Abstract
Razionale: Grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche e della disponibilità di strategie terapeutiche efficaci con conseguente aumento della sopravvivenza delle pazienti con malattia in stadio avanzato, l’incidenza delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario è in aumento. Tuttavia, la localizzazione di tali lesioni rende difficile, a volte impossibile, ottenere dei campioni tissutali analizzabili. Pertanto, la complessa biologia delle metastasi cerebrali rimane ad oggi poco conosciuta. Il presente studio ha l’obiettivo di analizzare il profilo genomico e valutare il relativo impatto prognostico in una coorte multicentrica di pazienti con carcinoma mammario con metastasi cerebrali asportate chirurgicamente. Materiali e metodi: Sono stati raccolti i dati clinici e i campioni istologici di metastasi cerebrali di 65 pazienti sottoposti ad intervento neurochirurgico in tre Istituti tra il 2003 e il 2019. Su tali campioni istologici è stato valutato lo stato dei recettori ormonali e di HER2 mediante un’analisi immunoistochimica. Sull’RNA estratto dai campioni è stata valutata l’espressione di 758 geni correlati alle metastasi cerebrali e 18 geni costitutivi (o housekeeping) cerebrali utilizzando il pannello Breast Cancer 360 su una piattaforma nCounter (NanoString Technologies). La determinazione del sottotipo molecolare intrinseco di ciascun campione tissutale è stata effettuata secondo l’algoritmo PAM50 (Parker et al. JCO 2009). La mediana della sopravvivenza globale dall’intervento neurochirurgico è stata valutata statisticamente impiegando il metodo Kaplan-Meier. La correlazione tra l’espressione dei singoli geni, il sottotipo intrinseco secondo PAM50, il sottotipo clinico di carcinoma mammario e la sopravvivenza globale è stata indagata attraverso l’analisi univariata e multivariata secondo il modello di Cox. Risultati: Sono stati analizzati 65 campioni tumorali così distribuiti: il 32% (N=21) era HR+/HER2-, il 38% (N=25) era HER2+ e il 29% (N=19) HR-/HER2-. Ad un follow up mediano di 32.5 mesi, non sono state identificate variabili cliniche significativamente associate alla sopravvivenza globale, seppure questa sia risultata minore nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali HR-/HER2- rispetto ai sottogruppi HR+/HER2- ed HER2+ (sopravvivenza mediana di 9.4 mesi vs 22.1 mesi e 20.0 mesi rispettivamente, log-rank p=0.43). La distribuzione dei differenti sottotipi intrinseci era la seguente: 46% HER2-enriched, 37% basal-like, 15% luminal B e 2% normal-like. La prevalenza dei sottotipi non luminali si conferma sia globalmente, sia nell’ambito di ogni sottotipo clinico (52% delle metastasi HR+/HER2-, 96% delle metastasi HER2+). Il sottotipo basal-like è risultato fortemente associato ad una minore sopravvivenza globale (p=0.045), anche dopo la correzione per sottotipo clinico (p=0.032); tale associazione si conferma, infatti, anche nel sottogruppo HR+/HER2- in cui la sopravvivenza mediana dei pazienti con metastasi con sottotipo basal-like è comparabile a quella dei pazienti con metastasi HR-/HER2- (9.0 vs 9.4 mesi). Sono stati identificati 37 geni la cui aumentata espressione ha un impatto prognostico statisticamente significativo (p<0.05), in particolare 36 geni sono associati ad una ridotta sopravvivenza globale e un solo gene risulta invece correlato ad una migliore prognosi; per 33 di questi geni il significato prognostico è stato confermato anche dopo correzione per sottotipo clinico (p<0.05). Conclusioni: Questo studio ha evidenziato una netta prevalenza dei sottotipi intrinseci non-luminali nelle metastasi cerebrali da carcinoma mammario e ha dimostrato che il sottotipo basal-like è associato ad una ridotta sopravvivenza: si può ipotizzare, pertanto, un ruolo potenziale dell’analisi genomica su campione tissutale di tali localizzazioni per la definizione prognostica.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.12608/47438