Valutazione dell’attivazione serotoninergica a livello periferico per il trattamento della NAFLD

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), characterized by the excessive accumulation of lipids in the liver, is considered a reversible condition. Its prevalence is 20-30% in Western countries, 30-50% in patients with type 2 diabetes mellitus, 80-90% in obese adults, and is asymptomatic in most cases. NAFLD is a multifactorial disease, caused by the combination of mutations in several genes coding proteins involved in lipid metabolism associated with environmental factors, among which hypercaloric diet assumes a particularly prominent role. Currently, there are no approved drugs for NAFLD and the exploited therapies include off-label treatments such as vitamin E, or antidiabetic drugs such as pioglitazone. The modulation of serotonergic signaling has attracted particular interest for the management of this disease, since recent studies have highlighted the possible efficacy of the serotonergic agonist, psilocybin, for the treatment of diseases related to metabolic syndrome, including obesity. This substance, known primarily for its central hallucinogenic effects, after being metabolized into psilocin in the gastrointestinal tract, is absorbed and distributed to all tissues, activating the serotonergic receptors present both centrally and peripherally. This study aims to evaluate the efficacy of psilocybin and a synthetic derivative of its metabolite psilocin unable to cross the blood-brain barrier, thus characterized by the same pharmacodynamic properties but with exclusive peripheral action, for the treatment of NAFLD. Experiments were conducted in a mouse model of NAFLD. Briefly, male mice belonging to the C57BL/6 strain were fed a High Fructose High Fat (HFHF) diet for seventeen weeks. After five weeks on the diet, the animals were randomized and treated daily by gastric gavage with either vehicle, 0.05 mg/kg psilocybin or the mole equivalent of its derivative. In contrast, one group was fed a standard diet and treated with vehicle (healthy control). Body weight gain and caloric intake were monitored weekly. Behavioral tests were conducted to assess any effect of the treatments in parameters related to anxiety state (Open Field test, Forced Swim test, Light-Dark box test) and memory performance, particularly spatial memory (T-maze test) and short-term memory (Novel Object Recognition test). Prior to sacrifice, blood triglyceride levels, basal blood glucose and OGTT were assessed. Following sacrifice, histological analyses were conducted to examine the degree of steatosis in the liver. In conclusion, this study confirmed that serotonergic activation is a promising mechanism for the treatment of NAFLD and metabolic syndrome risk factors, even when restricted outside the central nervous system.

La steatosi epatica non alcolica o NAFLD, caratterizzata da un eccessivo accumulo di lipidi nel fegato, è considerata una condizione benigna reversibile; ha una prevalenza del 20-30% nei paesi occidentali, 30-50% nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, 80-90% negli adulti obesi e, nella maggior parte dei casi, risulta essere asintomatica. La NAFLD è una malattia multifattoriale, ossia causata dalla combinazione di mutazioni a carico di diversi geni codificanti per prodotti responsabili di attività metaboliche dell'organismo associate a fattori ambientali, tra i quali l'alimentazione ipercalorica assumerebbe un ruolo particolarmente rilevante. Attualmente non esistono farmaci autorizzati per la NAFLD e le terapie utilizzate includono trattamenti off label come la vitamina E, o farmaci antidiabetici come il pioglitazone. Tra le varie ipotesi di trattamento, la modulazione del signaling di recettori serotoninergici presenti sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico, come per esempio nel tratto gastrointestinale, fegato, pancreas, ha suscitato un particolare interesse. Recenti studi hanno sottolineato la possibile efficacia dell’agonista serotoninergico, psilocibina, nel trattamento di patologie correlate con la sindrome metabolica, tra le quali l’obesità. Tale sostanza, conosciuta principalmente per i suoi effetti centrali allucinogeni, viene ad essere metabolizzata in psilocina nel tratto gastrointestinale, viene assorbita e si distribuisce a tutti i tessuti, andando ad attivare i recettori serotoninergici presenti sia a livello centrale che a livello periferico. Questo studio si è quindi proposto di valutare l’efficacia della psilocibina e di un suo derivato che non è in grado di superare la barriera ematoencefalica, caratterizzato quindi dalle stesse proprietà farmacodinamiche ma ad azione esclusivamente periferica, per il trattamento della steatosi epatica. Gli esperimenti sono stati condotti in vivo in un modello murino di NAFLD. In particolare, topi maschi appartenenti al ceppo C57BL/6 sono stati alimentati per diciassette settimane con dieta HFHF (High Fructose High Fat). Dopo cinque settimane di dieta, gli animali sono stati randomizzati e trattati quotidianamente mediante gavage gastrico con diverse soluzioni: una soluzione di solo veicolo, una soluzione di 0.05 mg/kg di psilocibina e l’equivalente in moli del suo derivato. Un gruppo è stato invece alimentato con dieta standard e trattato con veicolo (controllo sano). Settimanalmente sono stati monitorati sia l’incremento di peso corporeo dei vari gruppi sia eventuali variazioni nell’intake calorico. Per verificare eventuali variazioni nel comportamento degli animali, sono stati condotti test per la valutazione di parametri correlati allo stato d’ansia (Open Field test, Forced Swim test, Light-Dark box test) e alle performance della memoria, in particolare quella spaziale (T-maze test) e a breve termine (Novel Object Recognition test). Prima del sacrificio, sono stati valutati i livelli di trigliceridi nel sangue, la glicemia basale e l’andamento della curva glicemica nel Oral Glucose Tolerance test. Successivamente al sacrificio, sono state condotte analisi istologiche per esaminare il grado di steatosi nel fegato. In conclusione, questo studio ha confermato che l’attivazione serotoninergica risulta essere un meccanismo promettente per la terapia della NAFLD e dei fattori di rischio della sindrome metabolica, anche quando limitata all’esterno del sistema nervoso centrale.