Studio di nuovi meccanismi molecolari di resistenza al cisplatino in modelli in vitro di tumore ovarico

Tumor cell resistance to cisplatin is an event that is often responsible for the loss of efficacy of cisplatin therapy, and it is associated with a poor prognosis for the patient in many cases. The aim of this project, conducted on in vitro models, is to investigate how the metabolic reprogramming of cisplatin-resistant ovarian cancer cells involves lipid metabolism and to identify molecular targets involved in the process of lipid peroxidation, an event that causes ferroptosis. This newly identified mechanism of regulated cell death is closely related to lipid metabolism and oxidative stress, induced by cisplatin, among other molecules. Previous data from the laboratory have shown that cisplatin-resistant ovarian cancer cell lines exhibit reduced oxidative stress and increased lipid accumulation in the cytoplasm in the form of lipid droplets due to increased uptake from the extracellular environment compared to their sensitive lines. It is intended to investigate whether, and by which mechanisms, modulation of lipid metabolism may influence cell growth by promoting ferroptosis and sensitizing cisplatin-resistant cells. The investigation of the cellular events underlying the phenomenon of chemotherapy resistance is necessary for the identification of new molecular targets that can be exploited for innovative pharmacological approaches to sensitize cells that are no longer responsive to the drug.

La resistenza delle cellule tumorali al cisplatino è un evento spesso responsabile della perdita di efficacia della terapia con tale farmaco e a cui in molti casi è associata una prognosi infausta per il paziente. L’obiettivo di questo progetto, condotto su modelli in vitro, è di approfondire come la riprogrammazione metabolica di cellule di tumore ovarico resistenti al cisplatino coinvolga il metabolismo lipidico e identificare bersagli molecolari coinvolti nel processo di perossidazione lipidica, evento all’origine della ferroptosi. Questo meccanismo di morte cellulare regolata recentemente identificato è strettamente correlato al metabolismo lipidico e allo stress ossidativo, indotto, tra le altre molecole, anche dal cisplatino. Dati pregressi del laboratorio hanno dimostrato che linee cellulari di tumore ovarico resistenti al cisplatino presentano, rispetto alle rispettive linee sensibili, ridotto stress ossidativo e una maggior quantità di lipidi accumulati nel citoplasma sottoforma di lipid droplets per aumentato uptake dall’ambiente extracellulare. Si intende indagare se, e con quali meccanismi, la modulazione del metabolismo lipidico possa influenzare la crescita cellulare, promovendo la ferroptosi e sensibilizzando le cellule resistenti al cisplatino. L’indagine degli eventi cellulari alla base del fenomeno della resistenza ai chemioterapici è necessaria all’identificazione di nuovi bersagli molecolari sfruttabili per approcci farmacologici innovativi al fine di sensibilizzare le cellule non più responsive al farmaco.