Ruolo della perfusione isolata di arto nel trattamento del melanoma clinicamente avanzato. Trenta anni di esperienza monocentrica.

Background: Isolated limb hyperthermic-antiblastic perfusion (ILP) is a multimodal surgical approach that is indicated in the treatment of limbs with advanced disease, that would otherwise be amputated. Major indications for ILP are locally advanced sarcomas, bulky primary melanoma, and in-transit metastases from melanoma. The main purpose of this study is to analyze how the role of ILP in melanoma has changed over the years as modern systemic therapies have evolved. Materials and methods: We have analyzed 220 consecutive patients diagnosed with advanced melanoma (stage III and IV according to Cancer Staging Manual of AJCC 2018 classification), treated with ILP (Melphalan or Melphalan associated with TNF-alpha) at the Istituto Oncologico Veneto (IOV) and at the Padua University Hospital (AOPD), over a period between June 1989 and September 2021. Local disease-free survival (LDFS), distant disease-free survival (DDFS) and melanoma specific survival (MMS) were evaluated; local toxicities were classified according to the Wieberdink scale and surgical complications according to the Clavien-Dindo classification. The response to locoregional therapy was evaluated during follow-up according to RECIST 1.1 criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor). Aim of the study: The primary aim of this study is to evaluate the role of ILP in the treatment of locally advanced unresectable melanoma, in particularly in relation to modern systemic therapies. Results: Of the 220 patients treated with ILP, 23 were excluded due to lack of data at follow-up. The actual population of 198 patients was then stratified according to the therapies given in association with perfusion, defining 4 main groups: ILP, ILP + IT, ILP + CT, ILP + CT + IT. In order to reduce potential information bias, all therapies with palliative settings were excluded from the chemotherapy category. The OR, CR and PR rates, as well as the frequency with which local toxicities occurred, categorized according to Wieberdink scale, are consistent with the literature. The analysis focused on the assessment of local DFS, distant DFS, 3-year OS, calculated separately for the defined groups. Local DFS and OS were found to be markedly increased in the ILP + IT group; no statistically significant differences were found for distant DFS. Conclusions: The results confirm the synergy between ILP and immunotherapy, understood in both its classical and modern forms, in terms of OS and local DFS. The processes underlying this evidence can be found in the modification of the tumor microenvironment associated with locoregional treatment; further studies are needed.

Introduzione: La perfusione ipertermico-antiblastica isolata d’arto (ILP) è un approccio chirurgico multimodale che trova indicazione nel trattamento di arti con malattia avanzata, che altrimenti andrebbero amputati. Indicazioni principali alla ILP sono: sarcomi localmente avanzati, melanoma primitivo bulky e metastasi in transito da melanoma. Lo scopo principale di questo studio è quello di analizzare come il ruolo della ILP nel melanoma sia cambiato negli anni in funzione dell’evoluzione delle moderne terapie sistemiche. Materiali e metodi: Abbiamo analizzato retrospettivamente 220 pazienti consecutivi con diagnosi di melanoma in stadio avanzato (stadi III e IV secondo il Cancer Staging Manual dell’AJCC 2018), trattati con ILP (Melphalan o Melphalan associato a TNF-alfa) presso l’Azienda Ospedaliera di Padova (AOPD) e l’Istituto Oncologico Veneto (IOV), in un periodo di tempo compreso tra il giugno del 1989 ed il settembre del 2021. Sono state valutate la sopravvivenza libera da malattia, sia locale (LDFS) che a distanza (DDFS), e la sopravvivenza specifica per melanoma (MSS); la tossicità locale è stata descritta secondo la scala di Wieberdink e le complicanze chirurgiche secondo la classificazione Clavien-Dindo. La risposta alla terapia locoregionale è stata valutata, durante il follow-up, servendosi dei criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor). Scopo dello studio: Questo studio si propone come scopo primario quello di valutare il ruolo dell’ILP nel trattamento del melanoma localmente avanzato non resecabile, in particolar modo in relazione alle moderne terapie sistemiche. Risultati: Dei 220 pazienti trattati con ILP, ne sono stati esclusi 23 a causa della carenza di dati al follow-up. La popolazione effettiva di 198 pazienti è stata poi stratificata in funzione delle terapie effettuate in associazione con la perfusione, definendo 4 gruppi principali: ILP, ILP + IT, ILP + CT/TT, ILP + IT + CT/TT. Al fine di ridurre potenziali bias informativi sono state escluse dalla categoria chemioterapica tutte le terapie con setting palliativo. I tassi di OR, CR e PR, così come la frequenza con cui si sono verificate tossicità locali, classificate secondo la scala di Wieberdink, risultano compatibili con la letteratura. L’analisi si è concentrata sulla valutazione di DFS locale, DFS a distanza, OS a 3 anni, calcolati separatamente per i gruppi definiti. DFS locale ed OS risultano aumentate nettamente nel gruppo ILP + IT; per quanto concerne il DFS a distanza non sono emerse differenze statisticamente significative. Conclusioni: I risultati confermano la sinergia tra ILP ed immunoterapia, intesa sia nella sua forma classica che nella sua forma moderna, in termini di OS e local DFS. I processi che sottendono questa evidenza sono da ricercarsi nella modifica del microambiente tumorale associata al trattamento locoregionale, ulteriori studi risultano necessari.