Background:Angiotensin II type1 receptor and endothelin-1 receptor A belong to the class of G-protein-coupled receptors and are activated by angiotensin II and endothelin-1,respectively.They are expressed on the surface of a large number of cells:immune cells,VSCMs,endothelial cells and fibroblasts.Certain autoantibodies,specific to these receptors,can influence their function: these are called functional autoantibodies.Their function is similar to that of natural ligands and they cause the vasoconstriction,the production of pro-inflammatory cytokines and the production of collagen by fibroblasts.Left ventricular remodelling(LVR) after IMA is one of the main complications impacting the patient's prognosis and influencing their outcome.The mechanisms involved in the pathogenesis of LVR are cardiomyocyte hyperplasia and fibrosis,resulting in altered ventricular geometry,with increased preload and afterload,and progressive ventricular dysfunction.Although advances have been made in treatment in the acute phase,an incomplete understanding of LVR processes has limited the effectiveness of therapies in reducing late-stage mortality.The prognosis of the infarct patient is also influenced by the possibility of the occurrence of adverse cardiovascular events(MACE).The role of anti-AT1R and anti-ETAR autoantibodies in certain pathological conditions such as pre-eclampsia,systemic sclerosis,acute rejection during transplantation and acute coronary syndrome is well established,demonstrating the close correlation between seropositivity,inflammation,microvascular obstruction and fibrosis.These antibodies could represent a risk factor for the onset of post-IMA complications, especially LVR. Aim of the study:the study investigated the relationship between autoantibodies activating angiotensin II receptor type I(AT1R-AAs) and endothelin-1 receptor type A(ETAR-AAs) and LVR after STEMI.Secondly,the study explored the possible association of these autoantibodies with MACE. Material and methods:131 patients(average age 61±11;112 male and 19 female) admitted to the Cardiology Clinic of Padua Hospital with a diagnosis of STEMI and treated by PCI were enrolled.Anamnestic,electrocardiographic,echocardiographic,laboratory,coronarographic and cardiac MRI data were collected. In particular,the laboratory analysis,in addition to routine examinations,included the assay of anti-AT1R and anti-ETAR antibodies by ELISA;the threshold of positivity considered was provided by the producer(>10U/ml).Data were then collected from the first follow-up echocardiography performed 6 months after discharge;furthermore,clinical informations of the patients were collected by telephone.The endpoint was LVR, defined as an increase of 20% of VTDi. Results:41(32%) patients experienced LVR.The prevalence of seropositivity for AT1R-AA and ETAR-AA was higher in patients with LVR(39%vs11% and 37%vs12%,respectively).Autoantibodies’ titer was significantly higher in patients with LVR(p=0.009 for AT1R-AA;p=0.01 for ETAR-AA).On multivariate analysis,seropositivity for AT1R-AA was the strongest predictor of LVR(OR=4.25,p=0.002).21(16%) patients manifested MACE following STEMI. Multivariate logistic regression analysis was conducted to clarify the association between AT1R-AA and the risk of MACE.The unadjusted model and models adjusted for major confounding factors showed a significantly higher risk of MACE in anti-AT1R positive patients(OR=4.09 and OR=19.6). Conclusion:The results supported the hypothesis that AT1R-AAs and ETAR-AAs concentration is an important risk factor for LVR in patients with STEMI.Furthermore,seropositivity to anti-AT1R antibodies has been shown to be an important predictor for the development of MACE.These observations may make a further contribution to the better pathophysiological understanding of the mechanisms involved in LVR and they may offer possible new therapeutic targets to improve the outcome of STEMI patients.

Background:il recettore di tipo 1 dell’angiotensina II e il recettore A dell’endotelina-1 appartengono ai recettori accoppiati alle proteine G e sono attivati rispettivamente dall’angiotensina II e dall’endotelina-1.Sono espressi sulla superficie di molte cellule:cellule immunitarie,VSCM,cellule endoteliali e fibroblasti.Alcuni autoanticorpi specifici per questi recettori,possono influenzarne la funzione:questi vengono definiti autoanticorpi funzionali.La loro funzione è simile a quella dei ligandi naturali e determinano non solo vasocostrizione,ma anche produzione di citochine proinfiammatorie e produzione di collagene da parte di fibroblasti.Il rimodellamento del ventricolo sinistro (LVR) post IMA,rappresenta una delle principali complicanze che impattano sulla prognosi del paziente,influenzandone l’outcome.I meccanismi implicati nella patogenesi di LVR sono l’iperplasia dei cardiomiociti e la fibrosi:ne deriva alterazione della geometria ventricolare,con incremento del precarico e del postcarico, e progressiva disfunzione ventricolare.Sebbene siano stati fatti progressi nel trattamento in fase acuta,una comprensione incompleta dei processi di LVR ha limitato l'efficacia delle terapie per ridurre la mortalità in fase avanzata.La prognosi del paziente infartuato inoltre è influenzata dalla possibilità che si verifichino eventi cardiovascolari avversi(MACE).È comprovato il ruolo degli autoanticorpi anti-AT1R e anti-ETAR in alcune condizioni patologiche quali,preeclampsia,sclerosi sistemica,rigetto acuto in corso di trapianto e sindrome coronarica acuta;ciò dimostra la correlazione tra sieropositività,infiammazione,MVO e fibrosi.Questi anticorpi potrebbero rappresentare un fattore di rischio per l’insorgenza delle complicanze post-IMA,in particolare per il LVR. Scopo dello studio:è stata indagata la relazione tra gli autoanticorpi che attivano il recettore dell’angiotensina II di tipo 1(AT1R-AA) e il recettore dell’endotelina-1 di tipo A(ETAR-AA) e LVR dopo STEMI.Inoltre è stata esplorata la possibile associazione di questi autoanticorpi con il verificarsi di MACE. Materiali e metodi:sono stati arruolati 131 pazienti(61anni±11;112maschi,19femmine)ricoverati presso la Clinica Cardiologica dell’A.O.di Padova con diagnosi STEMI e trattati mediante PCI. Sono stati raccolti i dati anamnestici,di laboratorio,ECG,ecocardiografia,CNG e RMN cardiaca.In particolare,l’analisi laboratoristica,oltre agli esami di routine,prevedeva il dosaggio degli anticorpi anti-AT1R e anti-ETAR mediante ELISA;la soglia di positività considerata è stata fornita dal produttore (≥10U/ml).Sono stati raccolti i dati relativi alla prima ecocardiografia di follow-up,effettuata a 6 mesi dalla dimissione,ed informazioni sullo stato clinico dei pazienti,previo contatto telefonico.L’endpoint principale è stato LVR,inteso come un incremento di almeno il 20% del VTDi. Risultati:41(32%) pazienti hanno manifestato LVR.La prevalenza di sieropositività per AT1R-AA e ETAR-AA era più alta nei pazienti con LVR(rispettivamente 39%vs11% e 37%vs12%).Il titolo degli autoanticorpi era significativamente più alto nei pazienti con LVR(p=0.009 per AT1R-AA;p=0.01 per ETAR-AA).All'analisi multivariata, la sieropositività per AT1R-AA è risultata il più forte predittore di LVR(OR=4.25,p=0.002).21(16%) pazienti hanno manifestato MACE successivamente allo STEMI.L’analisi di regressione multivariata è stata condotta per chiarire l’associazione tra AT1R-AA e il rischio di MACE.Il modello unadjusted e i modelli aggiustati per i principali fattori confondenti hanno evidenziato un rischio significativamente più alto di MACE nei pazienti positivi agli anti-AT1R(OR=4.09 e OR=19.6). Conclusione:I risultati hanno supportato l’ipotesi che le concentrazioni di AT1R-AA e ETAR-AA siano un fattore di rischio per LVR nei pazienti STEMI.Inoltre,la sieropositività agli anticorpi anti-AT1R si è rivelata un importante predittore di sviluppo di MACE.

Ruolo degli autoanticorpi stimolanti il recettore di tipo 1 dell'angiotensina II e il recettore di tipo A dell'endotelina 1 nel rimodellamento ventricolare post infarto miocardico

PERIN, VALENTINA
2022/2023

Abstract

Background:Angiotensin II type1 receptor and endothelin-1 receptor A belong to the class of G-protein-coupled receptors and are activated by angiotensin II and endothelin-1,respectively.They are expressed on the surface of a large number of cells:immune cells,VSCMs,endothelial cells and fibroblasts.Certain autoantibodies,specific to these receptors,can influence their function: these are called functional autoantibodies.Their function is similar to that of natural ligands and they cause the vasoconstriction,the production of pro-inflammatory cytokines and the production of collagen by fibroblasts.Left ventricular remodelling(LVR) after IMA is one of the main complications impacting the patient's prognosis and influencing their outcome.The mechanisms involved in the pathogenesis of LVR are cardiomyocyte hyperplasia and fibrosis,resulting in altered ventricular geometry,with increased preload and afterload,and progressive ventricular dysfunction.Although advances have been made in treatment in the acute phase,an incomplete understanding of LVR processes has limited the effectiveness of therapies in reducing late-stage mortality.The prognosis of the infarct patient is also influenced by the possibility of the occurrence of adverse cardiovascular events(MACE).The role of anti-AT1R and anti-ETAR autoantibodies in certain pathological conditions such as pre-eclampsia,systemic sclerosis,acute rejection during transplantation and acute coronary syndrome is well established,demonstrating the close correlation between seropositivity,inflammation,microvascular obstruction and fibrosis.These antibodies could represent a risk factor for the onset of post-IMA complications, especially LVR. Aim of the study:the study investigated the relationship between autoantibodies activating angiotensin II receptor type I(AT1R-AAs) and endothelin-1 receptor type A(ETAR-AAs) and LVR after STEMI.Secondly,the study explored the possible association of these autoantibodies with MACE. Material and methods:131 patients(average age 61±11;112 male and 19 female) admitted to the Cardiology Clinic of Padua Hospital with a diagnosis of STEMI and treated by PCI were enrolled.Anamnestic,electrocardiographic,echocardiographic,laboratory,coronarographic and cardiac MRI data were collected. In particular,the laboratory analysis,in addition to routine examinations,included the assay of anti-AT1R and anti-ETAR antibodies by ELISA;the threshold of positivity considered was provided by the producer(>10U/ml).Data were then collected from the first follow-up echocardiography performed 6 months after discharge;furthermore,clinical informations of the patients were collected by telephone.The endpoint was LVR, defined as an increase of 20% of VTDi. Results:41(32%) patients experienced LVR.The prevalence of seropositivity for AT1R-AA and ETAR-AA was higher in patients with LVR(39%vs11% and 37%vs12%,respectively).Autoantibodies’ titer was significantly higher in patients with LVR(p=0.009 for AT1R-AA;p=0.01 for ETAR-AA).On multivariate analysis,seropositivity for AT1R-AA was the strongest predictor of LVR(OR=4.25,p=0.002).21(16%) patients manifested MACE following STEMI. Multivariate logistic regression analysis was conducted to clarify the association between AT1R-AA and the risk of MACE.The unadjusted model and models adjusted for major confounding factors showed a significantly higher risk of MACE in anti-AT1R positive patients(OR=4.09 and OR=19.6). Conclusion:The results supported the hypothesis that AT1R-AAs and ETAR-AAs concentration is an important risk factor for LVR in patients with STEMI.Furthermore,seropositivity to anti-AT1R antibodies has been shown to be an important predictor for the development of MACE.These observations may make a further contribution to the better pathophysiological understanding of the mechanisms involved in LVR and they may offer possible new therapeutic targets to improve the outcome of STEMI patients.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2022
Functional autoantibodies against angiotensin II receptor type 1 and endothelin A receptor are associated with adverse remodeling after myocardial infarction
Background:il recettore di tipo 1 dell’angiotensina II e il recettore A dell’endotelina-1 appartengono ai recettori accoppiati alle proteine G e sono attivati rispettivamente dall’angiotensina II e dall’endotelina-1.Sono espressi sulla superficie di molte cellule:cellule immunitarie,VSCM,cellule endoteliali e fibroblasti.Alcuni autoanticorpi specifici per questi recettori,possono influenzarne la funzione:questi vengono definiti autoanticorpi funzionali.La loro funzione è simile a quella dei ligandi naturali e determinano non solo vasocostrizione,ma anche produzione di citochine proinfiammatorie e produzione di collagene da parte di fibroblasti.Il rimodellamento del ventricolo sinistro (LVR) post IMA,rappresenta una delle principali complicanze che impattano sulla prognosi del paziente,influenzandone l’outcome.I meccanismi implicati nella patogenesi di LVR sono l’iperplasia dei cardiomiociti e la fibrosi:ne deriva alterazione della geometria ventricolare,con incremento del precarico e del postcarico, e progressiva disfunzione ventricolare.Sebbene siano stati fatti progressi nel trattamento in fase acuta,una comprensione incompleta dei processi di LVR ha limitato l'efficacia delle terapie per ridurre la mortalità in fase avanzata.La prognosi del paziente infartuato inoltre è influenzata dalla possibilità che si verifichino eventi cardiovascolari avversi(MACE).È comprovato il ruolo degli autoanticorpi anti-AT1R e anti-ETAR in alcune condizioni patologiche quali,preeclampsia,sclerosi sistemica,rigetto acuto in corso di trapianto e sindrome coronarica acuta;ciò dimostra la correlazione tra sieropositività,infiammazione,MVO e fibrosi.Questi anticorpi potrebbero rappresentare un fattore di rischio per l’insorgenza delle complicanze post-IMA,in particolare per il LVR. Scopo dello studio:è stata indagata la relazione tra gli autoanticorpi che attivano il recettore dell’angiotensina II di tipo 1(AT1R-AA) e il recettore dell’endotelina-1 di tipo A(ETAR-AA) e LVR dopo STEMI.Inoltre è stata esplorata la possibile associazione di questi autoanticorpi con il verificarsi di MACE. Materiali e metodi:sono stati arruolati 131 pazienti(61anni±11;112maschi,19femmine)ricoverati presso la Clinica Cardiologica dell’A.O.di Padova con diagnosi STEMI e trattati mediante PCI. Sono stati raccolti i dati anamnestici,di laboratorio,ECG,ecocardiografia,CNG e RMN cardiaca.In particolare,l’analisi laboratoristica,oltre agli esami di routine,prevedeva il dosaggio degli anticorpi anti-AT1R e anti-ETAR mediante ELISA;la soglia di positività considerata è stata fornita dal produttore (≥10U/ml).Sono stati raccolti i dati relativi alla prima ecocardiografia di follow-up,effettuata a 6 mesi dalla dimissione,ed informazioni sullo stato clinico dei pazienti,previo contatto telefonico.L’endpoint principale è stato LVR,inteso come un incremento di almeno il 20% del VTDi. Risultati:41(32%) pazienti hanno manifestato LVR.La prevalenza di sieropositività per AT1R-AA e ETAR-AA era più alta nei pazienti con LVR(rispettivamente 39%vs11% e 37%vs12%).Il titolo degli autoanticorpi era significativamente più alto nei pazienti con LVR(p=0.009 per AT1R-AA;p=0.01 per ETAR-AA).All'analisi multivariata, la sieropositività per AT1R-AA è risultata il più forte predittore di LVR(OR=4.25,p=0.002).21(16%) pazienti hanno manifestato MACE successivamente allo STEMI.L’analisi di regressione multivariata è stata condotta per chiarire l’associazione tra AT1R-AA e il rischio di MACE.Il modello unadjusted e i modelli aggiustati per i principali fattori confondenti hanno evidenziato un rischio significativamente più alto di MACE nei pazienti positivi agli anti-AT1R(OR=4.09 e OR=19.6). Conclusione:I risultati hanno supportato l’ipotesi che le concentrazioni di AT1R-AA e ETAR-AA siano un fattore di rischio per LVR nei pazienti STEMI.Inoltre,la sieropositività agli anticorpi anti-AT1R si è rivelata un importante predittore di sviluppo di MACE.
Infarto miocardico
Endotelina 1
Angiotensina II
TONA, FRANCESCO
Lauree magistrali a ciclo unico
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/48118