Modelli di zebrafish transgenici per patologie cardiache umane: focus sulle varianti di TMEM43

Il piccolo pesce tropicale d'acqua dolce zebrafish, già utilizzato negli studi di embriologia in considerazione dell’abbondante produzione di embrioni trasparenti, recentemente è diventato molto utile per saggi di farmaci e per modellizzare patologie umane, tra cui patologie cardiache come la cardiomiopatia aritmogena (ACM). Questa patologia causa aritmia ventricolare, tachicardia e/o fibrillazione ventricolare, e nel peggiore dei casi provoca l'arresto cardiaco, soprattutto tra i giovani adulti. La ACM è una malattia multifattoriale con una base genetica; finora sono stati associati alla patologia oltre 20 geni, tra i quali il gene che codifica la proteina transmembrana dell'involucro nucleare TMEM43. Per studiare il ruolo di TMEM43 sono state prodotte delle linee di zebrafish transgenici per le mutazioni TMEM43-S358L e TMEM43-P111L e per l'allele umano selvatico TMEM43-WT. Inoltre, per studiare la perdita di funzione genica il gene endogeno è stato danneggiato con strategia CRISPR/Cas9. I risultati mostrano un’ipertrofia cardiaca negli animali transgenici che sovra-esprimono TMEM43-WT o TMEM43-P111L, e una localizzazione errata nel citoplasma di TMEM43-S358L. I mutanti omozigoti mostrano una crescita, funzione e morfologia cardiaca normale, ma sviluppano ipertrofia cardiaca ad esordio tardivo. Nel complesso, il fenotipo cardiaco negli zebrafish è più lieve di quanto descritto nei topi, e sono necessari altri studi che includano gli effetti dell’esercizio fisico a lungo termine per valutare il ruolo di tmem43 nei pesci, in modo da avere una rappresentazione più fedele della patologia umana.