Kir2.1 modula la polarizzazione dei macrofagi associati al tumore in presenza di elevati livelli di K+ intratumorale

Il microambiente tumorale (TME) costituisce una nicchia biologica unica governata da un costante crosstalk tra tutti i diversi compartimenti cellulari intratumorali. Il TME consiste in un ambiente ipossico, acido e sbilanciato nei nutrienti. In particolare, lo sbilanciamento ionico, soprattutto di ioni K+, associato alla necrosi locale, costituisce una caratteristica comune a diversi tipi di tumore. Nel presente lavoro viene dimostrato che gli elevati livelli di K+ intratumorale sopprimono la capacità anti-tumorale dei macrofagi associati al tumore (TAMs). In particolare, è stato identificato che il canale del K+ inward rectifier Kir2.1 costituisce un modulatore centrale della polarizzazione funzionale dei TAMs nel TME caratterizzato da elevati livelli di K+, e che la delezione condizionale di tale canale ionico ripolarizza i TAMs verso lo stato funzionale anti-tumorale, alimentando, di conseguenza, l’immunità anti-tumorale locale. L’alterazione dell’attività di Kir2.1 compromette l’uptake di glutammina (GLN) dipendente dal gradiente elettrochimico, comportando la riprogrammazione metabolica dei TAMs dalla fosforilazione ossidativa (OXPHOS) verso la glicolisi. È stato osservato, inoltre, che l’inibizione farmacologica di Kir2.1 attenua la crescita sia di tumori murini sia di tumori umani (patient-derived xenograft). Complessivamente, i risultati ottenuti in questo lavoro dimostrano che Kir2.1 costituisce un potenziale target terapeutico determinante per la riacquisizione del profilo funzionale anti-tumorale da parte dei TAMs all’interno dell’ambiente ionicamente sbilanciato quale è il TME.