Correzione precisa delle mutazioni per delezione dell'esone nella distrofia muscolare di Duchenne mediante base e prime editing

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica rara e mortale, causata dalla mancanza di distrofina. Le mutazioni nel gene DMD, localizzato nel cromosoma X, sono trasmesse in modo recessivo legato al sesso; in particolare, una mutazione molto frequente colpisce l’esone 51 nel gene DMD umano. Con le moderne tecniche di correzione genomica è possibile curare il difetto genetico seguendo meccanismi molecolari diversi, quali la riprogrammazione della fase di lettura (reframing) e lo splicing differenziale dell’RNA (exon skipping). Questo studio utilizza un editor di base adenina (ABE) per modificare i siti donatori di splicing nel gene DMD, causando il salto di una mutazione di delezione dell'esone 51 (ΔEx51) in cardiomiociti umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte. Un’iniezione intramuscolare con virus adeno-associato di sierotipo-9 consente poi l'editing genomico nel modello di topo ∆Ex51, dimostrando l’efficacia di questo approccio anche in vivo. In entrambi i modelli, è ripristinata l'espressione della distrofina, alleviando il problema muscolare. Lo studio dimostra la validità delle strategie di “prime editing” e di “base editing” per apportare minime modifiche al genoma di un modello animale. Sarà tuttavia necessario migliorare i metodi di somministrazione prima di poter applicare queste strategie nell'uomo per modificare il genoma nei pazienti con DMD.