Mitofagia e transmitofagia nella malattia di Parkinson: il ruolo degli astrociti

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer's and it is characterized by the progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, causing typical motor and non-motor symptoms. Its etiology appears to be particularly complex and in most cases it is attributable to interactions between genetic and environmental factors. To date, the only treatments available are symptomatic and mainly based on the administration of levodopa. Among the pathogenetic mechanisms responsible for the neurodegenerative process, mitochondrial dysfunction seems to play a leading role and has been found in both familial and sporadic PD cases. Given the importance of the numerous functions performed by mitochondria and the frequency with which these organelles are damaged, their correct turnover is critical for cell survival. The elimination of dysfunctional mitochondria occurs through a form of selective autophagy, called mitophagy. The main mitophagic pathway is mediated by the coordinated action of PINK1 and Parkin proteins, which are mutated in some forms of autosomal recessive early-onset PD. The neuroprotective action of astrocytes and their potential involvement in the pathogenesis and progression of Parkinson's disease have only recently been taken into account. The action of PINK1 and Parkin seems to be more extensively regulated in astrocytes as compared to neurons, suggesting a particular relevance of mitophagy in this glial cell type. The fragmentation of damaged and incorrectly degraded mitochondria triggers the pro-inflammatory activation of astrocytes and microglia, a phenomenon that aggravates neurodegeneration in pathological conditions. Among the numerous functions of astrocytes, their ability to degrade damaged axonal mitochondria from adjacent neurons through a process called transcellular mitophagy (or transmitophagy) has also emerged. Transmitophagy has been detected in several cellular contexts and recently observed in striatal astrocytes in the presence of degenerating dopaminergic neurons. The enhancement of PINK1 and Parkin-mediated mitophagy in striatal astrocytes may therefore provide a novel therapeutic approach aimed at slowing the course of Parkinson's disease through the attenuation of neuroinflammation.

Il Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo il morbo di Alzheimer ed è caratterizzata dalla progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta, che causa tipici sintomi motori e non motori. La sua eziologia risulta essere particolarmente complessa e nella maggior parte dei casi è riconducibile ad interazioni tra fattori genetici e ambientali. Ad oggi, gli unici trattamenti disponibili sono di tipo sintomatico e basati principalmente sulla somministrazione di levodopa. Tra i meccanismi patogenetici responsabili del processo neurodegenerativo, la disfunzione mitocondriale sembra ricoprire un ruolo di primo piano ed è stata riscontrata in casi di Parkinson sia familiare che sporadico. Data l’importanza delle numerose funzioni svolte dai mitocondri e la frequenza con cui questi organelli vengono danneggiati, il loro corretto turnover risulta critico per la sopravvivenza della cellula. L’eliminazione dei mitocondri disfunzionali si verifica attraverso una forma di autofagia selettiva, denominata mitofagia. La principale via mitofagica è mediata dall’azione coordinata delle proteine PINK1 e Parkin, che risultano mutate in alcune forme di Parkinson autosomico recessivo ad esordio giovanile. Solo recentemente l’azione neuroprotettiva degli astrociti e il loro potenziale coinvolgimento nella patogenesi e nella progressione del Parkinson sono stati presi in considerazione. L’azione di PINK1 e Parkin sembrerebbe essere più ampiamente regolata negli astrociti rispetto ai neuroni, suggerendo una particolare rilevanza della mitofagia in questo tipo di cellule gliali. La frammentazione dei mitocondri danneggiati e non correttamente degradati innesca l’attivazione pro-infiammatoria degli astrociti e della microglia, fenomeno che aggrava la neurodegenerazione in condizioni patologiche. Tra le numerose funzioni degli astrociti è inoltre emersa la loro capacità di degradare i mitocondri assonali danneggiati provenienti dai neuroni adiacenti, attraverso un processo definito mitofagia transcellulare (o transmitofagia). La transmitofagia è stata rilevata in diversi contesti cellulari e recentemente osservata a livello degli astrociti striatali in presenza di neuroni dopaminergici in degenerazione. Il potenziamento della mitofagia mediata da PINK1 e Parkin negli astrociti dello striato potrebbe pertanto costituire un nuovo approccio terapeutico atto a rallentare il decorso della malattia di Parkinson attraverso l’attenuazione della neuroinfiammazione.