Analisi della sintesi totale asimmetrica dell' (+)-Alstonlarsina A

The first asymmetric total synthesis of (+)-alstonlarsine A, a monoterpenoid indole alkaloid (MIA), is described. This molecule has attracted significant interest thanks to its complex cage-shaped structure, which is not found in any other known natural product (it features a 9-azatricyclo[4.3.1.03,8]decane skeleton fused to indoline ring). Because of its unique structure and low availability in nature, the application of this compound is underexplored yet has a relevant potential utility in the biomedical field and in pharma. Moreover, the total synthesis of this type of structurally unique molecules prompts the development of new chemical transformations and synthetic strategies. In organic chemistry "total synthesis" refers to the process of creating a complex organic molecule, starting from simple and readily available compounds, exploiting a sequence of controlled chemical reactions. The total synthesis of (+)-alstonlarsine A under study is characterized by three essential steps: (i) an asymmetric allylic alkylation, specifically a Tsuji-Trost reaction, to construct the key stereocenter at C15, (ii) an intramolecular [3+2] cycloaddition of nitrile oxide-alkene (INOC [3 + 2]), in order to form the basic structure of cyclohepta[b]indole, in which all quaternary carbons present the correct stereochemistry, and (iii) a late-stage interrupted Pictet-Spengler reaction (IPSR), with the aim of rapidly assembling the nucleus of (+)-alstonlarsine A. In this thesis a detailed analysis of this total synthesis’ key steps and their reaction mechanisms is presented.

Viene descritta la prima sintesi totale asimmetrica dell’ (+)-alstonlarsina A, un alcaloide indolico monoterpenico (MIA). Tale molecola ha attirato l’attenzione e l’interesse della comunità scientifica per la sua complessa struttura policiclica a gabbia, non presente in nessun altro prodotto naturale ad oggi noto (presenta infatti un 9-azatriciclo[4.3.1.03,8]decano fuso ad un indolo), e per la sua potenziale e promettente utilità in campo biomedico, la quale risulta ancora oggi molto inesplorata a causa della scarsa disponibilità in natura del composto. Inoltre, la sintesi totale di questo tipo di molecole strutturalmente uniche stimola lo sviluppo di nuove trasformazioni chimiche e strategie sintetiche. In chimica organica con “sintesi totale” si intende il processo di creazione di una molecola organica complessa, partendo da composti più semplici e facilmente reperibili, seguendo una serie di reazioni chimiche controllate. Per quanto concerne l’attuale sintesi dell’ (+)-alstonlarsina A, è caratterizzata da tre fasi essenziali: (i) un’alchilazione allilica asimmetrica, in particolare una reazione di Tsuji-Trost, per costruire lo stereocentro chiave del C15, (ii) una cicloaddizione intramolecolare [3+2] ossido di nitrile-alchene (INOC [3 + 2]), al fine di formare la struttura di base del cicloepta[b]indolo, in cui tutti i carboni quaternari presentano la corretta stereochimica, e (iii) una reazione Pictet-Spengler interrotta in fase avanzata (IPSR), con lo scopo di assemblare velocemente il nucleo dell’ (+)-alstonlarsina A. In questa tesi viene proposta un’analisi dettagliata della sequenza sintetica utilizzata e di alcuni dei meccanismi di reazione coinvolti.