Fenofibrato e scompenso cardiaco: studio osservazionale real-world in pazienti con Diabete tipo 2

Background The prevalence of heart failure (HF) is increasing globally (1), concurrently with the rising prevalence of type 2 diabetes mellitus (2), which represents a significant risk factor for HF. Recent post-hoc analysis analyzed data collected in the ACCORD Lipid randomized clinical trial (3), which evaluated the cardiovascular effectiveness of fenofibrate in addition to statin vs. statin alone in over 5000 patients with type 2 diabetes. According to the results obtained, fenofibrate could potentially reduce hospitalization for heart failure and cardiovascular mortality. Aim of the study The aim of the study was to validate the above results in a real-world clinical setting, by evaluating the association between fibrates prescription and reduction of HF events/cardiovascular death. Methods This was a single-center, retrospective, observational study on a real-world population of type 2 diabetic patients, regularly followed at the University Hospital of Padua between 2008 and 2018. Detailed clinical information was linked to administrative databases with hospital discharge codes and death certificates. The association of fibrates prescription with the composite primary outcome of hospitalization for HF and cardiovascular mortality (HHF-CVM) was tested using Cox proportional hazard models with time-dependent covariates or Cox Marginal Structural Models (MSM), which allows for the adjustment of multiple confounding factors and biases. We also conducted a falsification analysis, evaluating whether the cardioprotective effect was also observed in patients receiving omega-3 therapy. Results A total of 5419 patients with type 2 diabetes were included, with 265 fibrates users (92% fenofibrate). Prior HF was present in 2.6% of fibrates users and 5.7% in the non-users group. The median follow-up period was 7.3 years (IQR 4.2-10.3), each patient was assessed for a median of 12 visits (IQR 6-18), and during this period, 1710 events were recorded, occurring in 1136 patients. After accounting for confounding factors, fibrates use was associated with lower risk of the primary endpoint (HR 0.61; 95% C.I. 0.41-0.92, p=0.02). These findings were confirmed in a more extensively adjusted model (HR 0.65; 95% CI 0.43-0.98; p=0.04) and similar results were obtained with Cox MSM models. No interaction was observed between fibrates and glycemic control. No association was observed between omega-3 use and lower risk for HHF-CVM. Conclusions Our findings support the hypothesis that fenofibrate might have a cardioprotective effect against HF in type 2 diabetic patients. Randomized clinical trials are necessary to validate such findings, and more studies are needed to unravel the mechanisms underlying these cardioprotective effects.

Presupposti dello studio La prevalenza di scompenso cardiaco sta aumentando globalmente, contestualmente all’aumento di prevalenza del diabete mellito tipo 2, che ne rappresenta un importante fattore di rischio. Recenti analisi post-hoc dello studio clinico randomizzato ACCORD Lipid, che ha valutato l’efficacia cardiovascolare del fenofibrato in aggiunta alla statina vs solo statina in oltre 5000 pazienti con diabete tipo 2, evidenziano come il fenofibrato potrebbe ridurre l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e la mortalità cardiovascolare. Scopo dello studio L’obbiettivo dello studio è stato di validare i risultati ottenuti nell’analisi post-hoc in una popolazione real-world, valutando l’associazione fra assunzione di fibrati e riduzione dell’incidenza di eventi correlati allo scompenso cardiaco, nei pazienti con diabete tipo 2. Materiali e Metodi E’ stato condotto uno studio retrospettivo, longitudinale, retrospettivo, monocentrico su una popolazione “real-world” composta da pazienti con diabete mellito tipo 2 seguiti presso il Servizio di Diabetologia dell’Azienda Ospedaliera – Università di Padova nel periodo tra gennaio 2008 e settembre 2018. I dati sono stati estrapolati in modo anonimizzato dalle cartelle cliniche informatizzate ed incrociati con i dati provenienti dai database amministrativi contenenti codici di dimissione ospedaliera e certificati di morte (Schede ISTAT). L’outcome primario che abbiamo valutato (HHF-CVM) comprende ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HHF) e morte cardiovascolare (CVM). Sono stati analizzati gli outcome ripetuti nel tempo (per quei pazienti con plurimi ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco) e per correggere i fattori confondenti, abbiamo applicato modelli di regressione multipla di Cox con co-variate dipendenti dal tempo e Modelli Strutturali Marginali (MSM). Abbiamo effettuato anche un’analisi di falsificazione,verificando se l’effetto cardioprotettivo si presentasse anche nei pazienti in terapia con omega-3. Risultati Sono stati inclusi nello studio un totale di 5419 soggetti, di cui 265 in terapia con fibrati (92% fenofibrato). La prevalenza di scompenso cardiaco al basale era del 2.6% nel gruppo in terapia con fibrati e del 5.7% nell’altro gruppo. Il periodo di osservazione medio è stato di 7.3 anni (IQR 4.2-10.3), ogni paziente è stato valutato per una mediana di 12 visite (IQR 6-18), e in tale periodo sono stati registrati 1710 eventi, occorsi in 1136 pazienti. Dopo aver aggiustato per i fattori confondenti, i nostri risultati hanno evidenziato un’associazione fra assunzione del farmaco e riduzione dell’incidenza di HHF-CVM (HR 0.61; 95% CI 0.41-0.92; p=0.02), confermata anche in un modello più ampiamente aggiustato (HR 0.65; 95% CI 0.43-0.98; p=0.04). Simili risultati sono stati ottenuti anche con i modelli MSM di Cox e, nell’analisi per sottogruppi, non abbiamo riscontrato interazione fra trattamento con fibrati e controllo glicemico. Non è stata osservata associazione fra assunzione di omega-3 e riduzione di incidenza per l’outcome primario. Conclusioni I nostri risultati supportano la possibilità che il fenofibrato abbia un effetto protettivo nei confronti dello scompenso cardiaco in pazienti con diabete mellito tipo 2. Ulteriori studi sono necessari per comprendere i meccanismi responsabili di questi effetti cardioprotettivi e per confermare se i fibrati possano rivelarsi una valida opzione farmacologica per la prevenzione ed il trattamento dello scompenso cardiaco nei soggetti diabetici.