Spry1 as a potential new hypoxia modulator in cutaneous melanoma

MC is a very aggressive malignant tumor that still represents the deadliest form of skin cancer. Approximately 50% of MCs have the activating BRAFV600 mutation that exerts most oncogenic effects through the MAPK/ERK signaling pathway. Several modulators of this "pathway" have been identified in recent years, including Spry1. The transcription factor HIF-1α is known to regulate the expression of several genes that are mainly involved in cell metabolism, angiogenesis, and EMT. HIF-1α is frequently activated in metastatic MC, and mutation to the BRAF gene appears to increase its expression. Based on these observations, the present study aims to investigate the effects of Spry1 silencing on the expression of the transcription factor HIF-1α in BRAF-mutated MC. Since the phenotype of cancer cells is strongly influenced by the tumor microenvironment, the reprogramming effects of Spry1KO on HIF-1α expression will be studied both in vitro and in vivo using xenograft models.

Il MC è un tumore maligno molto aggressivo che rappresenta ancora la forma più mortale di cancro della pelle. Circa il 50% dei MC presenta la mutazione attivante BRAFV600 che esercita la maggior parte degli effetti oncogenici attraverso la via di segnalazione MAPK/ERK. Negli ultimi anni sono stati identificati numerosi modulatori di tale “pathway”, incluso Spry1. È noto che il fattore di trascrizione HIF-1α regola l'espressione di diversi geni che sono principalmente coinvolti nel metabolismo cellulare, nell'angiogenesi e nell'EMT. HIF-1α è spesso attivato nel MC metastatico e la mutazione a carico del gene BRAF sembra aumentarne l'espressione. Sulla base di queste osservazioni, il presente studio si propone di indagare gli effetti del silenziamento di Spry1 sull'espressione del fattore di trascrizione HIF-1α nel MC BRAF-mutato. Poiché il fenotipo delle cellule tumorali è fortemente influenzato dal microambiente tumorale, gli effetti di riprogrammazione di Spry1KO sull'espressione di HIF-1α saranno studiati sia in vitro che in vivo, utilizzando modelli di xenotrapianti.