Sviluppo di un Modello di Simulazione della Farmacocinetica/Farmacodinamica della Doxorubicina in Cellule di Mieloma Multiplo

Multiple Myeloma is a form of blood cancer that originates in the plasma cells of the bone marrow. Nowadays, it remains an uncurable but manageable tumor, for example through therapeutic approaches such as chemotherapy, aimed at slowing the progression of the disease and alleviating symptoms to improve patients' quality of life. In this context, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) models play a fundamental role, as they allow us to generate predictions of the drug's effect with a view to choosing a more effective therapy, at the same time, they allow us to "find" alternative therapies, equivalent, but with lower toxicity. This thesis aims to develop a PK/PD mathematical model that allows to simulate different dosing regimens of Doxorubicin, a chemotherapy drug used for the treatment of Multiple Myeloma. This is accomplished from previously developed individual PK and PD models. These models have been appropriately modified and integrated into a unique structure capable of simulating different kinetic and dynamic profiles in response to a specific treatment regimen (defined by a precise dosage, exposure time and frequency of administration of a drug). The PK/PD model obtained was initially validated by generating simulations of individual doses and successfully comparing them with those of the starting models. Subsequently, several case studies were provided, by way of example, testing different treatment regimens during a month of simulation, thus varying frequencies, dosages and exposure times, to appreciate the impact of the different factors in terms of the corresponding pharmacodynamic effect . A PK/PD model will be able to provide useful information on a given drug treatment regimen and is of fundamental importance to provide decision support for the personalization of anticancer therapies in patients suffering from multiple myeloma.

Il Mieloma Multiplo è una forma tumorale del sangue che ha origine nelle cellule plasmatiche del midollo osseo. Al giorno d’oggi, rimane un tumore non curabile ma gestibile, ad esempio attraverso approcci terapeutici come la chemioterapia, mirati a rallentare la progressione della malattia e alleviare i sintomi per migliorare la qualità di vita dei pazienti. In tale contesto, i modelli di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) rivestono un ruolo fondamentale, in quanto permettono di generare predizioni dell’effetto del farmaco nell’ottica di scegliere una terapia più efficace, al contempo, permettono di “scovare” terapie alternative, equivalenti, ma con tossicità minore. Questa tesi ha lo scopo di sviluppare un modello matematico PK/PD che permetta di simulare diversi regimi di dosaggio di Doxorubicina, un farmaco chemioterapico impiegato per il trattamento del Mieloma Multiplo. Ciò è realizzato a partire da singoli modelli PK e PD precedentemente sviluppati. Tali modelli sono stati opportunatamente modificati e integrati in una struttura unica in grado di simulare diversi profili di cinetica e dinamica in risposta ad un determinato regime di trattamento (definito da un preciso dosaggio, tempo di esposizione e frequenza di somministrazione di un farmaco). Il modello PK/PD ottenuto è stato inizialmente validato generando simulazioni di singoli dosaggi e confrontandole, con successo, con quelle dei modelli di partenza. In seguito, sono stati forniti diversi casi di studio, a titolo esemplificativo, testando diversi regimi di trattamento durante un mese di simulazione, variando quindi frequenze, dosaggi e tempi di esposizione, per apprezzare l’impatto dei diversi fattori in termini di effetto farmacodinamico corrispondente. Un modello PK/PD sarà in grado di fornire informazioni utili su un determinato regime di trattamento farmacologico è di fondamentale importanza per fornire supporto decisionale alla personalizzazione delle terapie antitumorali in pazienti affetti da mieloma multiplo.