La terminazione prematura della trascrizione alle ripetizioni GAA espanse e la poliadenilazione alternativa aberrante contribuiscono al deficit trascrizionale della fratassina nell’atassia di Friedreich

Frataxin deficiency in Friedreich’s ataxia results from transcriptional downregulation of the FXN gene caused by expansion of the intronic trinucleotide guanine-adenine-adenine (GAA) repeats. We used multiple transcriptomic approaches to determine the molecular mechanism of transcription inhibition caused by long GAAs. We uncovered that transcription of FXN in patient cells is prematurely terminated upstream of the expanded repeats leading to the formation of a novel, truncated and stable RNA. This FXN early terminated transcript (FXN-ett) undergoes alternative, non-productive splicing and does not contribute to the synthesis of functional frataxin. The level the FXN-ett RNA directly correlates with the length of the longer of the two expanded GAA tracts. Targeting GAAs with antisense oligonucleotides or excision of the repeats eliminates the transcription impediment, diminishes expression of the aberrant FXN-ett, while increasing levels of FXN mRNA and frataxin. Non-productive transcription may represent a common phenomenon and attractive therapeutic target in diseases caused by repeat-mediated transcription aberrations.

Il deficit della proteina fratassina nell’atassia di Friedreich deriva dalla sottoregolazione trascrizionale del gene FXN, causata dall'espansione delle ripetizioni del trinucleotide intronico guanina-adenina-adenina (GAA). Gli autori dell’articolo hanno utilizzato più approcci trascrittomici per determinare il processo molecolare alla base dell’inibizione della trascrizione dovuta a tali ripetizioni: è stato scoperto che la trascrizione di FXN nelle cellule dei pazienti viene terminata prematuramente a monte delle ripetizioni espanse, portando alla formazione di un RNA nuovo, troncato e stabile. Tale trascritto FXN interrotto precocemente (FXN-ett) subisce splicing alternativo non produttivo, non contribuendo alla sintesi della fratassina funzionale; inoltre, il livello dell’RNA FXN-ett è direttamente correlato alla lunghezza del più lungo dei due tratti GAA espansi. Il targeting di GAA con oligonucleotidi antisenso o l’escissione delle ripetizioni elimina l’impedimento alla trascrizione, diminuendo così l’espressione del trascritto aberrante FXN-ett e aumentando i livelli di mRNA FXN e di fratassina. La trascrizione non produttiva può rappresentare un fenomeno comune, e quindi un bersaglio terapeutico nelle malattie causate da aberrazioni trascrizionali mediate da ripetizioni.