Determinanti clinici e biologici di sensibilità e resistenza al trattamento con PARP inibitori in pazienti con carcinoma ovarico

Background: Epithelial ovarian carcinoma represents the sixth leading cause of tumor-related death in females in Italy. The introduction of PARP inhibitors into clinical practice has revolutionized the treatment of advanced ovarian carcinoma, and pathogenic BRCA variants represent a well-known predictive biomarker of increased sensitivity to these drugs. However, the spectrum of allelic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes is very broad, and knowledge of the predictive value of different variants on response to PARP inhibitors remains limited. Aim: The aim of this retrospective observational study is to characterize, in a real-world cohort, the effect of different pathogenic variants of BRCA1 and BRCA2 on the efficacy of PARP inhibitor treatment, in terms of progression-free survival, and prognosis, in terms of overall survival, in patients with recurrence of platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma. Methods: The study included patients with platinum-sensitive ovarian cancer recurrence treated with maintenance therapy with a PARP inhibitor from August 2015 to October 2023 at the Istituto Oncologico Veneto IRCCS. Pathogenetic BRCA1/BRCA2 mutations were classified according to the type of alteration, functional domain involved and exon involved. Progression-free survival was calculated as the time interval, measured in months, between initiation of PARP inhibitor treatment and progression of disease or death from any cause or last follow-up. Overall survival was calculated as the time between the date of initiation of PARP inhibitor treatment and the date of death from any cause or last follow-up. Survival curves were estimated by the Kaplan-Meier method. Survival curves of different subgroups of patients were compared using log-rank test. Results: The study included 113 patients treated with PARP inhibitors for recurrence of platinum-sensitive ovarian cancer. Median follow-up from start of PARP inhibitor was 56.77 months. The median progression-free survival was 12.42 months (95% CI, 10.36-14.48). Among clinical factors, we identified as significant prognostic factors for progression-free survival during PARP inhibitor therapy: mutational status of BRCA1/2 genes (p<0.001), number of lines of chemotherapy (2 versus 3 or more) administered prior to PARP inhibitor (p=0.03), radiological response to chemotherapy prior to PARP inhibitor (p=0.01). We observed a trend for better progression-free survival during PARP inhibitor therapy for patients for which the pathogenic mutation involved the DBD domain as compared to other alterations (DBD versus RAD51-BD, RING, BRCT; p=0.18). The median overall survival from the start of PARP inhibitor therapy was 28.81 months (95% CI, 23.78-33.84). Among clinical factors, we identified as significant prognostic factors for overall survival during PARP inhibitor therapy: mutational status of BRCA1/2 genes (p<0.001), number of lines of chemotherapy (2 versus 3 or more) administered prior to PARP inhibitor (p=0.04), radiological response to chemotherapy prior to PARP inhibitor (p<0.01), the domain in which the mutation of BRCA1/2 genes falls (DBD versus RAD51-BD, RING, BRCT; p=0.02). Conclusions: In conclusion, in this retrospective single-center study we observed that among patients with pathogenic mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, localization of the mutation in the DBD domain is associated with a better prognosis. This could potentially depend on both a greater benefit from PARP inhibitor therapy and a greater benefit from subsequent platinum salts treatment and should be confirmed in larger multicentric studies.

Background: Il carcinoma ovarico epiteliale rappresenta la sesta causa di morte tumore-relata nel sesso femminile in Italia. L’introduzione dei PARP inibitori nella pratica clinica ha rivoluzionato il trattamento del carcinoma ovarico in stadio avanzato e le varianti patogenetiche di BRCA rappresentano un noto biomarcatore predittivo di maggiore sensibilità a questi farmaci. Tuttavia, lo spettro delle varianti alleliche patogenetiche dei geni BRCA1/2 è molto ampio e la conoscenza del valore predittivo delle diverse varianti sulla risposta ai PARP inibitori rimane limitata. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio retrospettivo osservazionale è caratterizzare, in una coorte real-world, l’effetto di diverse varianti patogenetiche di BRCA1 e BRCA2 sull’efficacia del trattamento con PARP inibitori utilizzati per il trattamento di una paziente con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile e sulla prognosi delle pazienti. Materiali e metodi: Lo studio ha incluso pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico trattate con terapia di mantenimento con un PARP inibitore presso l’Istituto Oncologico Veneto IRCCS. Le mutazioni patogenetiche di BRCA1 e BRCA2 sono state distinte sulla base del tipo di alterazione presente, il dominio funzionale coinvolto e l’esone coinvolto. La sopravvivenza libera da progressione è stata calcolata come l’intervallo di tempo, misurato in mesi, intercorso fra l’inizio del trattamento con PARP inibitori e la progressione di malattia o morte per qualsiasi causa o ultimo follow-up. La sopravvivenza globale è stata calcolata come l’intervallo di tempo intercorso tra la data di inizio del trattamento con PARP inibitori e la data di morte per qualsiasi causa o ultimo follow-up. Le curve di sopravvivenza sono state stimate mediante il metodo Kaplan-Meier. Le curve di sopravvivenza di diversi sottogruppi di pazienti sono state confrontate utilizzando log-rank test. Risultati: Lo studio ha incluso 113 pazienti trattate con PARP inibitori per recidiva di carcinoma ovarico platino-sensibile. La durata mediana del follow up dall’inizio del trattamento con PARP inibitori è stata di 56.77 mesi. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 12.42 mesi. Tra i fattori clinici, sono risultati fattori prognostici per la sopravvivenza libera da progressione in corso di terapia con PARP inibitori: lo stato mutazionale dei geni BRCA1/2, il numero di linee di chemioterapia somministrate precedentemente al PARP inibitore, e la risposta radiologica alla chemioterapia precedente al PARP inibitore. Abbiamo osservato un trend verso una miglior sopravvivenza libera da progressione in corso di trattamento con PARP inibitori per quelle pazienti in cui la mutazione patogenetica coinvolgeva il dominio DBD di BRCA1/2. La sopravvivenza globale mediana dall’inizio della terapia con PARP inibitori è stata di 28.81 mesi. Tra i fattori clinici, sono risultati fattori prognostici per la sopravvivenza globale in corso di terapia con PARP inibitori: lo stato mutazionale dei geni BRCA1/2, il numero di linee di chemioterapia somministrate precedentemente al PARP inibitore, la risposta radiologica alla chemioterapia precedente al PARP inibitore, il dominio in cui ricade la mutazione dei geni BRCA1/2, con una prognosi migliore per le pazienti per le quali la mutazione cadeva nel dominio DBD. Conclusioni: Concludendo, il questo studio retrospettivo monocentrico abbiamo osservato come, tra le pazienti con mutazioni patogenetiche dei geni BRCA1 e BRCA2 trattate con PARP inibitori, la localizzazione della mutazione nel dominio DBD si associ ad una miglior prognosi. Ciò potrebbe potenzialmente dipendere sia da un maggior beneficio dalla terapia con PARP inibitori che da un maggior beneficio dalla terapia con PARP inibitori che da un maggior beneficio dal trattamento successivo a base di Sali di platino e dovrebbe essere valutato in studi di maggiori dimensioni.