Andexanet alfa: studio retrospettivo sull'efficacia nella reversione della terapia anticoagulante in pazienti in trattamento con inibitori del fattore Xa

BACKGROUND AND AIMS The 4-factor prothrombin complex concentrate (4F-PCC) has long been off-label used in major bleedings to reverse the anticoagulant effect of activated factor X inhibitors. Andexanet alfa has recently been introduced in clinical practice as the first specific reversal agent for patients treated with rivaroxaban or apixaban undergoing major or uncontrollable bleeding. Systematic reviews and meta-analyses concluded that current studies do not unequivocally support the superiority of andexanet alfa over 4F-PCC in this setting. Additionally, there is a lack of prospective randomized head-to-head studies comparing the safety and efficacy of andexanet alfa versus 4F-PCC for factor Xa inhibitor-associated major bleeding. Finally, there is an economic sustainability issue due to the significant cost difference between the two drugs. Given the innumerable clinical indications of direct oral anticoagulants and the associated hemorrhagic complications, this study aims to conduct a real-world observational analysis about the difference in efficacy and safety between andexanet alfa and 4F-PCC as anticoagulation reversal in patients with acute major bleeding associated with rivaroxaban and apixaban. METHODS This is a single-center observational registry that considered all patients admitted to the Emergency Department of the Padova University Hospital between October 2021 and July 2023 for spontaneous or trauma-related major bleeding during treatment with rivaroxaban or apixaban. Our primary analysis assessed the achievement of hemostatic efficacy through radiological or endoscopic procedures. In particular, good hemostasis for cerebral bleeding was defined as a ≤35% increase in volume of the hematoma compared to baseline in a second CT scan performed within 24 hours of the first. In other major bleeding events, it was defined by a stable hemoglobin level without the need for additional transfusion or invasive interventions in the next 48 hours. Secondary outcomes included 30-day mortality, disability, duration of hospital stay, incidence of thromboembolic events and costs. Patients were observed for 30 days after therapy administration. RESULTS The study's patient cohort consists of 43 patients aged between 34 and 96 years. The data highlighted that the population treated with andexanet alfa was, on average, younger than those treated with 4F-PCC (median age 78 years for andexanet alfa vs. median age 82 years for 4F-PCC). Gender representation was similar in the two treated groups (60% male). Andexanet alfa demonstrated good hemostatic efficacy in both cerebral and gastrointestinal bleedings and proved to be superior to 4F-PCC (hemostatic efficacy 80% vs. 67%) in cerebral bleedings. About mortality, disability, and duration of hospital stay, there were no significant differences. No thromboembolic events occurred in the two treated groups. Treatment costs with andexanet alfa were significantly higher than with 4F-PCC. CONCLUSIONS Real-world data confirm the efficacy of andexanet alfa as a reversal strategy in major bleedings from direct oral anticoagulants rivaroxaban and apixaban, documenting a trend of better hemostatic efficacy compared to 4F-PCC. Moreover, no adverse events, particularly arterial or venous thrombotic events, related to the use of andexanet alfa were documented, confirming a good safety profile. Actually, the cost of the antidote remains significantly higher than other reversal strategies.

CONTESTO E OBIETTIVI Il concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori (4F-PCC) è stato utilizzato a lungo off-label nell'ambito dei sanguinamenti maggiori con lo scopo di revertire l' effetto anticoagulante degli inibitori del fattore X attivato. Andexanet alfa (AA) è stato recentemente introdotto nella pratica clinica come primo agente di reversal dell' anticoagulazione specifico i pazienti in trattamento con rivaroxaban o apixaban in caso di emorragia a rischio vita o incontrollata. Le revisioni sistematiche e le meta-analisi hanno concluso che attualmente gli studi non supportano inequivocabilmente la superiorità di AA rispetto al 4F-PCC in questo contesto. A ciò si aggiunge la mancanza di studi randomizzati che confrontino direttamente la sicurezza e l'efficacia di questi due farmaci Infine, c'è anche un problema di sostenibilità economica vista la significativa differenza di costo tra i due farmaci. Vista la miriade di indicazioni cliniche che presentano gli anticoagulanti orali diretti e le complicanze emorragiche ad essi associate, con il presente studio si vuole fare un' analisi osservazionale real-world della differenza tra efficacia e sicurezza di AA e 4F-PCC per il reversal dell' anticoagulazione in pazienti con sanguinamento maggiore acuto associato a rivaroxaban e apixaban. METODI Questo lavoro si configura come un registro osservazionale monocentrico che ha considerato tutti i pazienti afferenti al Pronto Soccorso dell’Azienda Ospedaliera di Padova tra Ottobre 2021 e Luglio 2023 per emorragia maggiore spontanea o secondaria a trauma in corso di trattamento con rivaroxaban o apixaban. La nostra analisi primaria ha valutato il raggiungimento dell'efficacia emostatica attraverso procedure radiologiche o endoscopiche. In particolare, è stata definita una buona emostasi per l'emorragia cerebrale aumento del ≤35% del volume dell'ematoma rispetto al basale in una seconda TC eseguita entro 24 ore dalla prima. Nei restanti eventi emorragici maggiori essa è definita da un livello di emoglobina stabile senza necessità di ulteriori interventi trasfusionali o invasivi nelle successive 48 ore. Gli outcomes secondari hanno incluso la mortalità a 30 giorni, la disabilità, la durata della degenza ospedaliera, l’incidenza di eventi tromboembolici e i costi. I pazienti sono stati poi osservati per 30 giorni dopo la somministrazione della terapia. RISULTATI La coorte di pazienti oggetto di studio è costituita da un totale di 43 pazienti di età compresa tra 34 anni e 96 anni. I dati hanno infatti evidenziato come la popolazione trattata con AA fosse mediamente più giovane rispetto ai trattati con 4F-PCC (mediana 78 anni per AA vs mediana 82 anni per 4F-PCC). Il genere maschile era similarmente rappresentato nei due gruppi trattati (circa 60%). AA ha dimostrato una buona efficacia emostatica sia nelle emorragie cerebrali che gastrointestinali e si è rivelato superiore a 4F-PCC (efficacia emostatica 80% vs 67% nelle emorragie cerebrali). Per quanto riguarda la mortalità, la disabilità e la durata della degenza non ci sono state differenze significative e non si sono verificati eventi tromboembolici nei due gruppi trattati. I costi del trattamento con AA sono stati nettamente superiori rispetto a 4F-PCC. CONCLUSIONI I dati del mondo reale confermano l'efficacia di AA come strategia di reversal nelle emorragie maggiori da anticoagulanti orali diretti rivaroxaban e apixaban, documentando un trend di miglio efficacia emostatica vs. 4F-PCC. Inoltre non sono stati documentati eventi avversi, in particolare eventi trombotici venosi o arteriosi, legati all’uso di AA, confermando anche un buon profilo di sicurezza. Il costo dell’antidoto si conferma al momento attuale nettamente maggiore rispetto alle altre strategie di reversal.