"Ruolo dell'acido valproico nello sviluppo delle malattie cardiovascolari: studio monocentrico"

ABSTRACT Introduction. Valproic acid (VPA) is an antiepileptic drug which, among its various effects, also has the ability to inhibit some classes of histone deacetylases, in particular those of class I. According to several in vitro studies it has been discovered that the inhibition of histone deacetylases, induced by valproic acid, potentiates vascular calcification by promoting the osteoblastic differentiation of different types of cells, primarily the interstitial valve cells (VIC). It has also been observed that valproic acid, in addition to promoting osteoblastic maturation and bone repair, increases the gene expression of some markers of osteogenesis and inflammation such as ALP, RUNX2, BMP-2 and IL-6 in VICs. It is clear that histone acetylation may be implicated in the progression of calcific aortic valve disease (CAVD). Purpose of the study. Describe the prevalence of calcific aortic stenosis in patients treated with VPA for epilepsy by comparing them with a group of patients treated with other antiepileptic drugs, based on preliminary data regarding calcification induced by valproic acid in vitro. Materials and methods. An observational study was conducted on patients suffering from epilepsy followed at the Epilepsy Clinic of the Neurology department of the Cà Foncello University Hospital in Treviso, divided into two groups: those treated with VPA (cases) and those treated with other antiepileptic drugs (controls). Anamnestic and pharmacological data and data relating to cardiovascular risk factors, whether or not an echocardiogram or chest CT scan was performed and a known diagnosis of aortic stenonis were collected. A comparison was performed between the two groups in terms of prevalence of known aortic stenosis and cardiovascular risk factors and death. Results. A total of 280 patients were included in the analysis, of which 98 treated with VPA and 182 with other antiepileptic drugs. The population of our study has an average age of 58 and 61 years, respectively for patients taking or that have taken VPA for at least one year and for patients taking other antiepileptic drugs (p=0.036). No other statistically significant differences emerged in other demographic data and in the prevalence of various comorbidities. The percentages of known diagnosis of aortic stenosis were comparable between the two groups: in particular, 3.1% in patients treated with VPA versus 8.8% in those treated with other drugs (p=0.130). Even with regards to the main cardiovascular risk factors (dyslipidemia, hypertension, diabetes, previous cardiovascular events), no statistically significant differences emerged between the two groups of patients. Similarly, in relation to data on death, no statistically significant differences were highlighted, in particular, 1% in patients treated with VPA and 2.7% in those treated with other antiepileptic drugs. Conclusions. The results of this study currently do not confirm the calcifying action of VPA in vivo. However, data will need to be integrated prospectively with detailed diagnostic information on the presence or absence of calcific aortic stenosis and by increasing the sample size.

RIASSUNTO Introduzione. L’acido valproico (VPA) è un farmaco antiepilettico che, tra i vari effetti, ha anche la capacità di inibire alcune classi di deacetilasi istoniche, in particolare quelle di classe I. Secondo diversi studi in vitro si è scoperto che l’inibizione delle deacetilasi istoniche, indotta dall’acido valproico, potenzi la calcificazione vascolare promuovendo la differenziazione in senso osteoblastico di diverse tipologie di cellule, in primis le cellule valvolari interstiziali (VIC). Si è inoltre osservato come l’acido valproico, oltre a promuovere la maturazione osteoblastica e la riparazione ossea, aumenti l’espressione genica di alcuni marcatori di osteogenesi e di infiammazione quali ALP, RUNX2, BMP-2 e IL-6 nelle VIC. Da questo si evince come l’acetilazione istonica possa essere implicata nella progressione della malattia calcifica della valvola aortica (CAVD). Scopo dello studio. Descrivere la prevalenza di stenosi aortica calcifica in pazienti trattati con VPA per epilessia confrontandoli con un gruppo di pazienti trattato con altri farmaci antiepilettici, sulla base dei dati preliminari inerenti la calcificazione indotta dall’acido valproico in vitro. Materiali e metodi. È stato condotto uno studio osservazionale su pazienti affetti da epilessia seguiti presso l’Ambulatorio di Epilessia del reparto di Neurologia dell’Ospedale Universitario Cà Foncello di Treviso, suddivisi in due gruppi: quelli trattati con VPA (casi) e quelli trattati con altri farmaci antiepilettici (controlli). Sono stati raccolti dati anamnestici, farmacologici e dati relativi a fattori di rischio cardiovascolare, all’esecuzione o meno di un ecocardiogramma o di una TC al torace e a diagnosi nota di stenosi aortica. È stato eseguito un confronto tra i due gruppi in termini di prevalenza di stenosi aortica nota e di fattori di rischio cardiovascolare e di exitus. Risultati. Sono stati inclusi nell’analisi 280 pazienti complessivi, di cui 98 trattati con VPA e 182 con altri antiepilettici. La popolazione del nostro studio presenta un’età mediana di 58 e 61 anni, rispettivamente per i pazienti che assumono o hanno assunto per almeno un anno il VPA e per i pazienti che assumono altri farmaci antiepilettici (p=0.036). Non sono emerse altre differenze statisticamente significative negli altri dati demografici e nella prevalenza di diverse comorbidità. Le percentuali di diagnosi nota di stenosi aortica sono risultate sovrapponibili tra i due gruppi: in particolare, 3.1% nei pazienti trattati con VPA contro l’8.8% in quelli trattati con altri farmaci (p=0.130). Anche per quanto concerne i principali fattori di rischio cardiovascolari (dislipidemia, ipertensione, diabete, precedenti eventi cardiovascolari), non sono emerse differenze statisticamente significative tra i due gruppi di pazienti. Allo stesso modo, relativamente ai dati sull’exitus, non si evidenziano differenze statisticamente significative, in particolare, 1% nei pazienti trattati con VPA e 2.7% in quelli trattati con altri farmaci antiepilettici. Conclusioni. I risultati di questo studio al momento non confermano l’azione calcificante del VPA in vivo. Tuttavia, i dati andranno integrati in modo prospettico con informazioni diagnostiche dettagliate sulla presenza o meno di stenosi aortica calcifica e aumentando la numerosità campionaria.