Overcoming the challenges of siRNA delivery for Alzheimer's disease treatment

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive, age-related neurological disorder responsible for up to 80% of cases of dementia, which primarily manifests through symptoms such as memory loss, mood swings, and cognitive impairment. Currently, no effective treatment is available to eradicate this disease. While the widespread adoption of β-amyloid-targeting therapies like aducanumab and lecanemab has recently gained attention and helped elucidate the underlying causes of AD, their effectiveness in reversing the progression of the disease has not been fully demonstrated. Therefore, the search for effective AD treatments remains critical. In this thesis, we wish to provide an overview of the therapeutic potential of nucleic acid-based therapeutics with a focus on small interfering RNA (siRNA). siRNA are non-coding double-stranded RNA molecules that can modulate gene expression through an RNA interference (RNAi) mechanism. siRNAs constitute a versatile tool for gene silencing that could find potential application in AD treatment, where they can be used to target diverse genes including APP, BACE1, PSEN1, APOE, and TREM2. Moreover, they can be administered less frequently than small molecules since their therapeutic effect can last up to six months with no noticeable associated risk of mutagenesis. Despite the aforementioned advantages, this class of oligonucleotides faces numerous challenges, including the degradation of “naked” siRNA, rapid kidney filtration and reticuloendothelial system (RES) elimination, endosome digestion, and above all, the difficulty in efficiently cross the blood-brain barrier (BBB). Therefore, strategies such as chemical modifications, the use of viral and nonviral vectors, and diverse administration routes are being explored to address these issues and will be herein discussed.

La malattia di Alzheimer è un disturbo neurologico, progressivo e correlato all’età che può causare fino all’80% dei casi di demenza e che si manifesta soprattutto attraverso sintomi come la perdita di memoria, gli sbalzi d’umore e il deterioramento cognitivo. Attualmente non esistono ancora trattamenti efficaci per debellare questa malattia. L’adozione di terapie mirate alla proteina β-amiloide come aducanumab e lecanemab ha recentemente preso piede ed ha aiutato a chiarire le cause fondamentali che determinano lo sviluppo della malattia di Alzheimer. Nonostante ciò, la loro efficacia nell’invertire la progressione della patologia non è stata ancora completamente dimostrata. Pertanto, la ricerca su trattamenti efficaci per combattere la malattia di Alzheimer rimane essenziale. In questa tesi si desidera fornire un quadro generale del potenziale terapeutico dei farmaci basati sugli acidi nucleici, con un focus sulle terapie a base di piccoli RNA interferenti (più comunemente chiamati small interfering RNA – siRNA). I siRNA sono molecole di RNA a doppio filamento non codificanti che possono modulare l’espressione genica attraverso il meccanismo dell’interferenza a RNA. I siRNA costituiscono uno strumento versatile per silenziare qualunque gene che potrebbe trovare una potenziale applicazione nel trattamento della malattia di Alzheimer; i geni più interessanti sono APP, BACE1, PSEN1, APOE e TREM2. Inoltre, questi medicinali possono essere somministrati meno frequentemente rispetto ai farmaci tradizionali, dato che il loro effetto terapeutico può durare fino a sei mesi, senza un evidente rischio associato di mutagenesi. Nonostante i vantaggi appena descritti, questa classe farmacologica deve superare diverse limitazioni, come la degradazione dei siRNA non modificati, la filtrazione renale rapida e l’eliminazione da parte del sistema reticoloendoteliale (RES), la digestione nell’endosoma e soprattutto l’incapacità di attraversare in modo efficiente la barriera ematoencefalica (BEE). Per cercare di affrontare questi ostacoli, verranno trattate le modificazioni chimiche, i vettori virali e non virali e le vie di somministrazione utilizzate nei medicinali a base di siRNA.