L’obesità come fattore predisponente la malattia di Parkinson attraverso meccanismo autofagico: studio su modello murino

Background: in associazione al rapido allungamento dell’aspettativa di vita, si prevede un drastico aumento dell’incidenza della malattia di Parkinson, seconda malattia neurodegenerativa più diffusa e disturbo del movimento più comune su scala mondiale. Ad oggi, i meccanismi patogenetici che causano il PD rimangono ancora sconosciuti, è però chiaro che nello sviluppo della patologia vi è la complicata compartecipazione, oltre che di fattori genetici, anche di fattori ambientali come ad esempio la dieta. La dieta e l’alimentazione rappresentano alcuni dei fattori di rischio modificabili per ridurre l’insorgenza di PD. Non vi è dubbio che i meccanismi pro-infiammatori immunomediati siano fondamentali sia nella progressione che nella patogenicità della malattia e l’asse intestino-cervello ne è fondamentale fautore. L’infiammazione periferica determinata da una dieta ricca di grassi potrebbe esacerbare le caratteristiche alterazioni del PD a livello centrale, compresa la neuroinfiammazione cerebrale. L’obesità e il PD condividono uno spettro simile di fenotipi come la disfunzione mitocondriale, l’accumulo di macromolecole intracellulari, lo stato infiammatorio sterile cronico di basso grado e deficit autofagico. Lo scopo del presente studio è indagare il ruolo dell'autofagia difettosa correlata all'HFD come fattore predisponente alla PD. Metodi: Topi C57BL/6J di 4 settimane sono stati alimentati con SD o HFD per 9 settimane. All'età di 8 settimane, il gruppo SD ha ricevuto giornalmente rotenone (10mg/Kg) o soluzione salina mediante sonda gastrica per 5 settimane. è stato predisposto un ulteriore gruppo patologico al quale è stato somministrato un inibitore dei NLRP3 di nuova sintesi, INF176. Il peso corporeo è stato monitorato settimanalmente. Quindi, gli animali venivano sacrificati e le feci, il sangue e i tessuti sono stati raccolti per le analisi. Parametri infiammatori (ASC, IL-1β, Iba-1, TLR), biomarcatori PD (TH, α-sinucleina), proteine della via autofagica (AKT, ERK1/2, mTOR, LC3BII, Bcl-2, PINK1) sono stati analizzati mediante ELISA e Western Blot. Risultati: i topi alimentati con HFD hanno mostrato un aumento del peso corporeo e un'alterazione dei parametri metabolici. Sia i topi obesi che quelli trattati con rotenone hanno mostrato a livello periferico un aumento dei parametri infiammatori, una riduzione del transito intestinale e dell'integrità della mucosa. Come previsto, i topi trattati con rotenone hanno mostrato un’aumentata espressione di α-sinucleina e una riduzione del TH a livello centrale. È stato scoperto che i topi obesi avevano alterazioni dei parametri simili ma in misura minore. Inoltre, i topi alimentati con HFD hanno presentato un aumento dell'espressione di ERK, AKT, p-mTOR, Bcl-2 e una riduzione dei livelli di LC3B-II. Questi parametri autofagici sono stati trovati alterati in modo simile ma in misura più significativa nei topi trattati con rotenone. I topi trattati con INF176 hanno mostrato parametri di malattia PD e autofagici a valori paragonabili al gruppo sano. Conclusioni: I nostri dati suggeriscono che l'infiammazione provocata dall'HFD promuove l'autofagia difettosa e predispone all'accumulo di proteine tossiche contribuendo allo sviluppo di malattie neurovegetative come la malattia di Parkinson.