Novità terapeutiche nell'Ipercolesterolemia Familiare Omozigote: uso di Lomitapide nel paziente pediatrico

Background: homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) is a rare disease characterized by LDL cholesterol levels above 400 mg/dL. The genetic landscape is complex and includes mutations in the LDLR, APOB, PCSK9 and LDLRAP1 genes. Patients present with early cardiovascular atherosclerotic disease, skin and tendon xanthomas, and arcus senilis. If left untreated, HoFH leads to death even before the age of 20. Drug therapies currently used in pediatric patients, namely statins, ezetimibe, and anti-PCSK9 are insufficient, and lipoprotein apheresis is often necessary. Nevertheless, most patients do not reach the therapeutic target of LDL cholesterol <115 mg/dL. Lomitapide is an MTP inhibitor that reduces the production of apo-B-containing lipoproteins in the liver and intestine. Such medication has been approved for treating HoFH in adults. Aim of the study: to evaluate the safety and efficacy of lomitapide use in pediatric patients taking stable lipid lowering therapy. Materials and methods: 4 pediatric patients with HoFH, who are being treated by the Ambulatory for the Study and Treatment of Atherosclerosis of the Medical Clinic I of the University Hospital of Padua, were evaluated. The patients were enrolled in the international multicenter open-label APH-19 study. The study consists of a run-in phase, a safety phase (24 weeks) and an efficacy phase (80 weeks). Lomitapide was progressively added to statins, ezetimibe, and apheresis up to the maximum tolerated dose. Subjects were monitored during 22 outpatient visits with physical examination, blood tests (lipid profile, liver function, hormones, fat-soluble vitamins) and instrumental tests (electrocardiogram, echocardiogram, carotid ultrasound, abdominal ultrasound and spirometry). Results: in our cohort lomitapide, in addition to standard therapy, reduced LDL-C concentration at 24 weeks by an average of 38.4% (324.4 ± 52 vs. 198.5 ± 82 mg/dL). The effect was maintained up to 104 weeks. The drug was well tolerated and no gastrointestinal or hepatic adverse events were observed. The patients' growth was harmonious. What we observed in our patients is in line with the results of the APH-19 study. Conclusions: the use of lomitapide is safe and effective also in patients aged 5-17 years. In addition, the drug makes it possible to reduce the frequency of apheresis or discontinue it, leading to a tangible improvement in the quality of life of patients and their families.

Introduzione: l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una malattia rara, caratterizzata da livelli di colesterolo LDL superiori a 400 mg/dL. Il panorama genetico è complesso e comprende mutazioni dei geni LDLR, APOB, PCSK9 e LDLRAP1. I pazienti presentano malattia aterosclerotica cardiovascolare precoce, xantomi cutanei e tendinei e gerontoxon. Se non trattata, la HoFH porta a morte anche prima dei vent’anni. Le terapie farmacologiche attualmente in uso nei pazienti pediatrici, cioè statine, ezetimibe e anti-PCSK9, sono insufficienti e spesso è necessario ricorrere all’aferesi lipoproteica. Ciononostante, la maggior parte dei pazienti non raggiunge il target terapeutico di colesterolo LDL <115 mg/dL. Lomitapide è un inibitore di MTP che riduce la produzione di lipoproteine contenenti apo-B nel fegato e nell’intestino. Tale farmaco è stato approvato per il trattamento della HoFH nell’adulto. Scopo dello studio: valutare la sicurezza e l’efficacia dell’uso di lomitapide nei pazienti pediatrici che assumono una terapia ipolipemizzante stabile. Materiali e metodi: sono stati valutati 4 pazienti pediatrici con HoFH che sono in cura presso l’Ambulatorio per lo studio e il trattamento dell’aterosclerosi della Clinica Medica I dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova. I pazienti sono stati arruolati nello studio internazionale multicentrico open-label APH-19. Lo studio è composto da una fase di run-in, una fase di safety (24 settimane) e una fase di efficacy (80 settimane). Lomitapide è stata progressivamente aggiunta a statine, ezetimibe e aferesi fino alla massima dose tollerata. I soggetti sono stati monitorati nel corso di 22 visite ambulatoriali con esame obiettivo, esami ematici (profilo lipidico, funzionalità epatica, ormoni, vitamine liposolubili) e strumentali (elettrocardiogramma, ecocardiogramma, ecocolordoppler dei vasi del collo, ecografia addominale e spirometria). Risultati: nella nostra coorte lomitapide, in aggiunta alla terapia standard, ha ridotto la concentrazione di LDL-C a 24 settimane in media del 38,4% (324,4 ± 52 vs 198,5 ± 82 mg/dL). L’effetto si è mantenuto fino a 104 settimane. Il farmaco è stato ben tollerato e non sono stati riscontrati eventi avversi né di natura gastrointestinale né epatica. Quanto osservato nei nostri pazienti è in linea con i risultati dello studio APH-19. Conclusioni: l’uso di lomitapide è sicuro ed efficace anche nei pazienti di età 5-17 anni. Inoltre, il farmaco permette di ridurre la frequenza dell’aferesi o di sospenderla, portando a un tangibile miglioramento della qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.