X-LAG: una rara malattia genetica a esordio pediatrico dovuta a duplicazioni nel cromosoma X e alterazioni nella struttura cromatinica

L’acrogigantismo associato al cromosoma X (X-LAG) è una malattia genetica rara, contraddistinta da un’ipersecrezione dell’ormone GH associata a tumori ipofisari che si manifestano nella prima infanzia; questa patologia risulta essere causata da duplicazioni nel cromosoma X che determinano una marcata espressione di GPR101. Lo studio riportato in questa tesi, infatti, si occupa di comprendere il meccanismo molecolare attraverso il quale le microduplicazioni portano ad una produzione alterata di GPR101. Attraverso analisi della struttura del locus X-LAG è stata dimostrata la suddivisione in domini cromatinici (TAD), dove GPR101 risulta essere separato dalle sequenze localizzate a livello centromerico. La presenza di microduplicazioni determina un’alterazione della struttura topologica della regione genica, con conseguente formazione di un neo-TAD al cui interno GPR101 presenta interazioni atipiche con le sequenze duplicate. Ciò porta a considerare X-LAG come appartenente alla categoria crescente delle TADopatie. In seguito all’identificazione all’interno della neo-TAD di elementi cis-regolatori (CRE) attivi a livello ipofisario, la loro attività regolatoria nei confronti del promotore di GPR101 è stata testata attraverso un saggio in vitro in cui viene verificato l’aumento del gene reporter.