Caratterizzazione clinica e genetica dell'iperplasia surrenalica bilaterale

Gli incidentalomi surrenalici bilaterali sono un riscontro sempre più frequente nel corso di imaging effettuato per cause non surrenaliche. Tra questi, l’iperplasia surrenalica bilaterale macronodulare primitiva (PBMAH), caratterizzata da un ingrandimento globale dei surreni con macronoduli bilaterali, riveste un ruolo sempre più importante e può determinare ipercortisolismo e sindrome di Cushing florida (CS). Nonostante sia una patologia rara, la sua prevalenza sta aumentando con il miglioramento delle tecniche di imaging. Inoltre, la scoperta di mutazioni genetiche alla base della sua patogenesi, tra cui la mutazione di ARMC5, ne supportano un’origine genetica e sembrano correlate a un fenotipo di ipercortisolismo più severo. Sia negli adenomi surrenalici scoperti incidentalmente, sia nella PBMAH rinvenuta all’imaging o nello screening dei familiari di un paziente affetto, il work-up ormonale evidenzia spesso una secrezione subclinica di cortisolo (MACS), priva dei segni tipici della CS, ma con comorbidità ipercorticismo-relate. L’identificazione precoce della MACS può consentire di intraprendere un trattamento adeguato a ridurre il rischio cardiovascolare e le complicanze legate all’eccesso di cortisolo. Si sono valutate le differenze in merito a presentazione clinica, secrezione ormonale, e origine genetica dei pazienti con adenomi surrenalici bilaterali e PBMAH, e si è osservata l’evoluzione clinica e biochimica nel tempo dei pazienti con adenomi non secernenti, MACS e CS. Sono stati esaminati 59 pazienti valutati negli ambulatori di Endocrinologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova tra il 2010 e il 2024, con diagnosi di adenomi surrenalici bilaterali o PBMAH. Dalla loro prima e ultima visita al follow-up endocrinologico, sono stati raccolti i dati riguardanti la loro presentazione clinica e biochimica, il diametro dei noduli surrenalici e la presenza o meno di mutazione del gene ARMC5. I pazienti con adenomi bilaterali sono stati divisi a seconda del fenotipo di secrezione alla prima visita in adenomi non secernenti, MACS e CS. I pazienti con CS erano più giovani e con un ipercortisolismo biochimico più severo. Nessuno dei tre gruppi ha mostrato cambiamenti rilevanti tra l’inizio e la fine del follow-up. La PBMAH aveva una prevalenza del 27% tra gli adenomi surrenalici bilaterali e il 40% dei pazienti con PBMAH aveva mutazioni patogenetiche di ARMC5. Nessuno dei pazienti senza PBMAH aveva questa mutazione. I soggetti con PBMAH hanno mostrato un fenotipo più severo, con maggior frequenza di CS rispetto agli adenomi bilaterali. Al contrario, non c’erano differenze tra i due gruppi in merito alle comorbidità associate all’ipercortisolismo. Inoltre, tre pazienti con PBMAH non avevano ipercortisolismo. Tra i pazienti con PBMAH, quelli mutati per ARMC5 avevano un cortisolo dopo 1 mg di desametasone più elevato dei pazienti wild type. Nonostante si tratti di una patologia rara, la PBMAH sta aumentando la sua prevalenza tra gli adenomi surrenalici bilaterali e le cause di ipercortisolismo endogeno. Dal momento che spesso si presenta con un fenotipo più severo, per la sua diagnosi servono criteri di imaging ben definiti. Nonostante la terapia medica o chirurgica, i casi di PBMAH con fenotipo secretorio più severo possono presentare una recidiva dell’ipercorticismo nel tempo, pertanto meritano un periodico follow-up. Le mutazioni di ARMC5 dovrebbero essere ricercate in pazienti con PBMAH e mancata soppressione del cortisolo dopo 1 mg di desametasone. Le comorbidità associate all’ipercortisolismo, invece, nonostante il loro riscontro frequente, non consentono di distinguere una PBMAH da adenomi surrenalici bilaterali, e non è ancora chiaro se siano utili per sospettare una mutazione di ARMC5. Analisi effettuate su popolazioni più ampie di pazienti con queste patologie potranno aiutare a caratterizzarle meglio.