Impatto dei polimorfismi dei geni FSHB e FSHR in pazienti con sindrome di Klinefelter

Introduction Klinefelter Syndrome (KS) (47, XXY) represents the most common genetic cause of male infertility, characterized by a hypergonadotropic hypogonadism hormonal setting. Recent studies have demonstrated the influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the FSHB/FSHR genes on serum levels of Follicle-Stimulating Hormone (FSH) and other andrological parameters. Aim of the study The aim of this study is to investigate the impact of FSHB-211 G>T and FSHR 2039A>G SNPs on andrological and metabolic parameters in a cohort of KS patients. Materials and Methods A retrospective study was conducted on 473 patients with KS with confirmed diagnosis attending the Andrology and Reproductive Medicine Unit at Padova University Hospital. The association between FSHB-211 G>T and FSHR 2039A>G SNPs and selected andrological and metabolic parameters was initially assessed independently of testosterone replacement therapy (TRT). Then, patients were further stratified based on TRT status for certain andrological parameters. Results Regardless of TRT status, the GT genotype of FSHB-211 G>T was found to be associated with significantly higher LH concentrations compared to the GG genotype. Additionally, the GG genotype of FSHB was associated with a higher prevalence of hypercholesterolemia (according to cLDL concentrations, above 116 mg/dL) compared to the GT genotype. The FSHR 2039A>G genotype was not significantly associated with any metabolic parameter considered. None of the FSHB/FSHR genotypes influenced sperm retrieval rates at testicular biopsy. Stratifying patients by TRT status, a significant reduction in bilateral testicular volume was observed in TRT-treated patients for both GG and GT genotypes of FSHB-211 G>T. Furthermore, for the AG genotype of FSHR 2039A>G, TRT significantly lowered mean LH and FSH values as well as bilateral testicular volume. Discussion and Conclusion In the first part of the study, we highlighted significant influences of FSHB and FSHR genotypes on certain parameters. Considering andrological parameters, the FSHB-GT genotype was associated with higher LH values compared to GG genotype regardless of therapy. No association was found between FSHB genotype and studied metabolic parameters except for a higher prevalence of hypercholesterolemia in GG genotype patients. No statistically significant association was found between andrological and metabolic parameters studied and the three FSHR genotypes. Furthermore, none of the FSHB/FSHR genotypes proved to be determinants in sperm retrieval rates at testicular biopsy. Stratifying patients based on TRT presence, it was demonstrated that, for both GG and GT genotypes of FSHB-211 G>T, only bilateral testicular volume was significantly reduced in patients with present TRT. In this regard, no significant variations in LH and FSH concentrations were found. Regarding FSHR 2039A>G, in the AG genotype, TRT presence significantly lowered mean LH and FSH values as well as bilateral testicular volume. The presence of some statistically significant associations observed in this study, in combination with existing literature data, does not justify the use of FSHB-211 G>T and FSHR 2039A>G SNPs as clinical markers in KS to date. Further studies will be necessary in this regard.

Premesse La sindrome di Klinefelter (KS) (47, XXY) è la più comune causa genetica di infertilità nel sesso maschile e gli individui affetti presentano un assetto ormonale di ipogonadismo ipergonadotropo. Studi condotti recentemente hanno dimostrato come i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) dei geni FSHB/FSHR possano influenzare i livelli sierici sia di Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) che di altri parametri andrologici. Scopo dello studio Lo scopo dello studio è indagare, in una coorte di pazienti affetti da KS, l’impatto che i SNP FSHB-211 G>T e FSHR 2039A>G possono avere su alcuni parametri, sia andrologici che metabolici Materiali e Metodi Lo studio retrospettivo ha selezionato una coorte di 473 pazienti con diagnosi certa di KS afferenti alla UOC di Andrologia e Medicina della Riproduzione della Azienda Ospedaliera - Università di Padova. Inizialmente è stata valutata l’associazione fra i SNPs FSHB-211 G>T e FSHR 2039A>G, separatamente, ed alcuni parametri andrologici e metabolici, indipendentemente dalla presenza o meno di una terapia sostitutiva con testosterone (TRT). Successivamente, per alcuni parametri andrologici, i pazienti sono stati ulteriormente stratificati anche in base alla presenza o assenza di TRT. Risultati Indipendentemente dalla presenza di TRT, è stato trovato che il genotipo GT di FSHB -211G>T presenta livelli medi di LH significativamente più alti rispetto al genotipo GG. Inoltre, il genotipo GG di FSHB è stato associato ad una prevalenza maggiore di ipercolesterolemia (Colesterolo LDL>116 mg/dL) rispetto al genotipo GT. Il genotipo FSHR 2039A>G non è stato associato significativamente ad alcun parametro metabolico considerato. Nessun genotipo di FSHB/FSHR ha influenzato significativamente le percentuali di recupero di spermatozoi alla biopsia testicolare. Stratificando i pazienti anche per la presenza o meno di TRT, nei pazienti con terapia attiva il Volume bitesticolare si riduce significativamente, sia per il genotipo GG che per il genotipo GT di FSHB -211G>T, rispetto ai pazienti non in terapia. Inoltre, per il genotipo AG di FSHR 2039A>G, la presenza di TRT abbassa significativamente i valori medi sia di che di FSH e Volume bitesticolare. Discussione e conclusioni Nella prima parte dello studio abbiamo evidenziato come i genotipi di FSHB e FSHR possano influenzare significativamente alcuni parametri: in merito ai parametri andrologici il genotipo GT di FSHB è stato associato a valori di LH più alti rispetto al genotipo GG indipendentemente dalla terapia. Nessuna associazione è stata trovata tra il genotipo di FSHB ed i parametri metabolici considerati, fatta eccezione per una maggior prevalenza di ipercolesterolemia nei pazienti con genotipo GG. Non è stata riscontrata alcuna associazione statisticamente significativa tra i parametri andrologici e metabolici studiati e i tre genotipi di FSHR. Inoltre, nessuno tra i genotipi di FSHB/FSHR si sono dimostrati determinanti nel recupero di spermatozoi alla biopsia testicolare. Stratificando i pazienti anche in base alla presenza di TRT, è stato dimostrato come, sia per il genotipo GG che per il genotipo GT di FSHB -211G>T, è il solo Volume bitesticolare a ridursi significativamente nei pazienti con TRT presente. In tal senso, nessuna variazione significativa di LH e FSH è stata trovata. Per quanto concerne FSHR 2039A>G, nel genotipo AG, la presenza di TRT abbassa significativamente i valori medi sia di LH che FSH e Volume bitesticolare. La presenza di alcune associazioni statisticamente significative rilevate in questo, in combinazione con i dati presenti in letteratura, non giustifica ad oggi l’uso dei SNPs dei SNPs FSHB-211 G>T e FSHR 2039A>G come marcatori clinici nella KS. Saranno necessari ulteriori studi in materia.