Abstract Background: PD1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors (ICIs) are available in combination with chemotherapy for the first-line treatment of TN aBC patients. Access to ICIs is currently restricted to patients with ER=0%/HER2- BC and PD-L1+ status in either primary or recurrent BC. Although a consistent body of evidence highlight the similarity in terms of biology and clinical course between pure-TNBC and low-ER expression tumors (ER-low aBC patients [ER=1-9%/HER2-]), ER-low BC patients do not have formally access to TNBC treatment algorithms. Available evidence suggests that recurrent TNBC may either reflect a stable phenotype throughout the disease course or be the result of receptor loss from the primary tumor. Notably, PD-L1 positivity prevalence and dynamics according to ER expression levels and phenotypic evolution from primary to recurrent breast cancer have not been explored yet. Aim of the study: This study investigates the expression of PD-L1 in ER-low and TN advanced BC, considering the phenotypic evolution from primary disease to recurrence. The main objectives of this analysis are to evaluate the potential candidacy of ER-low aBC patients for ICI therapy and to assess the importance of recharacterizing recurrent BC in determining treatment access. Materials and methods: starting from a population of 877 patients diagnosed with advanced breast cancer who underwent recharacterization of metastatic disease between 1999 and 2022 at the centers in Padua and Treviso, a cohort of 297 patients with advanced triple-negative breast cancer (ER=0%/HER2-) or metastatic ER-low (ER=1-9%/HER2-) breast cancer was retrospectively included in this study. PD-L1 expression was evaluated as both a continuous variable and a categorical variable in samples of primary tumor, metastatic tissue, or both, using the PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay. It was classified using the combined positive score (CPS), defining PD-L1 positivity status as CPS≥10. Results: 297 patients with ER<10%/HER2- aBC were included, with PD-L1 status evaluated in 114 cases. The overall PD-L1 positivity rate was 39.5%, with 27% positivity at the primary tumor site and 38.1% at metastatic sites. Analyzing the data by tumor phenotype within metastatic disease, PD-L1+ rates were 36.3% in TN and 47.1% in ER-low. PD-L1+ rates on primary tumor were 30.8% (TN), 0.0% (ER-low), and 28.6% (HR+/HER2-). 4 Within patients with matched PD-L1 status on primary and metastatic disease (n=20), PD-L1 expression was numerically higher at metastatic sites compared to the primary tumor. A conversion rate from PD-L1- primary tumors to PD-L1+ metastases was reported at 40% (n=8), with an opposite conversion rate of 10% (n=2), and stability rates of positive and negative statuses at 5% (n=1) and 45% (n=9), respectively. Finally, to investigate PD-L1 instability from primary to metastatic disease, patients with stable TNBC and primary HR+/HER2- breast cancer were considered. In the former, 20% each either gained or lost PD-L1 positivity, while 60% remained PD-L1-. In the latter, a conversion rate from PD-L1- to PD-L1+ status of 42.9% (6/14) was observed, with a reverse conversion rate of 7.1% (1/14), and stability rates of PD-L1 positivity and negativity at 7.1% (1/14) and 42.9% (6/14), respectively. Conclusions: ER-low aBC showed a substantial PD-L1+ rate, emphasizing the therapeutic deprivation in terms of ICIs access that these patients are currently facing. Furthermore, a significant proportion of non-TN primary BC patients exhibits PD-L1+ status, with a remarkable rate of PD-L1+ gain during disease evolution, suggesting that the characterization of relapsing breast cancer can play a major role in shaping treatment access for aBC.

Background: nell’ambito del trattamento del carcinoma mammario avanzato, gli inibitori del checkpoint immunitario PD1/PD-L1 (ICIs) sono disponibili in combinazione con la chemioterapia come terapia di prima linea in pazienti con fenotipo triplo negativo (recettori ormonali negativi, HER2-negativo, TNBC). Attualmente, l'accesso agli ICIs è riservato ai pazienti con carcinoma mammario ER=0%/HER2- e stato PD-L1+ a livello del tumore primitivo e/o del sito metastatico. Nonostante evidenze recenti consolidino l’analogia biologica e clinica tra neoplasia puramente triplo-negativa e neoplasia caratterizzata da bassa espressione del recettore estrogenico (ER-low [ER 1-9%/HER2-]), pazienti con carcinoma mammario ER-low sono attualmente esclusi dai trattamenti formalmente registrati nell’ambito del TNBC. Le evidenze disponibili suggeriscono che il TNBC in fase di recidiva possa riflettere un fenotipo stabile durante l'intera storia della malattia oppure essere il risultato di una perdita di recettori dal tumore primitivo. In particolare, la prevalenza e la dinamica della positività di PD-L1 in relazione ai livelli di espressione di ER e all'evoluzione fenotipica dal carcinoma mammario primitivo a quello recidivante non sono ancora state esplorate. Scopo dello studio: gli obiettivi principali di questa analisi sono valutare la potenziale candidabilità dei pazienti affetti da ER-low aBC alla terapia con ICIs e indagare l'importanza della ricaratterizzazione del carcinoma mammario recidivante per definire l'accesso ai trattamenti. Materiali e metodi: nel presente studio è stata retrospettivamente inclusa una coorte di 297 pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato triplo negativo (ER=0%/HER2-) o ER-low (ER=1-9%/HER2-) metastatico. L’espressione di PD-L1 è stata valutata come variabile continua e come variabile categorica nei campioni di tumore primitivo, metastatico o in entrambi, utilizzando il test immunoistochimico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. É stata classificata mediante il combined positive score (CPS), definendo lo stato di positività per PD-L1 come CPS≥10. Risultati: lo studio ha incluso una coorte di 297 pazienti con ER<10%/HER2- aBC e lo stato di PD-L1 è stato valutato complessivamente in 114 casi. Il tasso globale di positività per PD-L1 è risultato essere del 39.5%; a livello del sito di neoplasia primitiva del 27% e a livello dei siti metastatici del 38.1%. Analizzando i dati per fenotipo tumorale, nell’ambito della malattia metastatica i tassi di PD-L1-positività sono risultati di 36.3% nei TN e di 47.1% negli ER-low; mentre di 30.8% (TN), 0.0% (ER-low) e 28.6% (HR+/HER2-) nell’ambito della malattia primitiva. Nella coorte di pazienti con espressione di PD-L1 matched tra malattia primitiva e metastasi (n=20), tale espressione è risultata essere numericamente maggiore a livello dei siti metastatici rispetto al tumore primitivo ed è stato riportato un tasso di conversione da tumore primitivo PD-L1- a metastasi PD-L1+ del 40% (n=8). Infine, è stata indagata l’instabilità di PD-L1 da malattia primitiva a malattia metastatica a seconda dell’evoluzione fenotipica.Conclusioni: il carcinoma mammario avanzato ER-low ha mostrato un considerevole tasso di positività per PD-L1, sottolineando la privazione terapeutica in termini di accesso agli ICIs che questi pazienti attualmente affrontano. Inoltre, una proporzione significativa di pazienti con carcinoma mammario primitivo non triplo negativo presenta positività per PD-L1, con un tasso notevole di guadagno di PD-L1+ durante l'evoluzione della malattia. Questo suggerisce che la ricaratterizzazione del carcinoma mammario recidivante possa svolgere un ruolo cruciale nel definire l’accesso al trattamento per il carcinoma mammario avanzato.

Espressione di PD-L1 nel carcinoma mammario avanzato (aBC) ER-low e triplo negativo (TN) e secondo evoluzione fenotipica da malattia primitiva a recidiva.

ZANELLATO, FILIPPO
2023/2024

Abstract

Abstract Background: PD1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors (ICIs) are available in combination with chemotherapy for the first-line treatment of TN aBC patients. Access to ICIs is currently restricted to patients with ER=0%/HER2- BC and PD-L1+ status in either primary or recurrent BC. Although a consistent body of evidence highlight the similarity in terms of biology and clinical course between pure-TNBC and low-ER expression tumors (ER-low aBC patients [ER=1-9%/HER2-]), ER-low BC patients do not have formally access to TNBC treatment algorithms. Available evidence suggests that recurrent TNBC may either reflect a stable phenotype throughout the disease course or be the result of receptor loss from the primary tumor. Notably, PD-L1 positivity prevalence and dynamics according to ER expression levels and phenotypic evolution from primary to recurrent breast cancer have not been explored yet. Aim of the study: This study investigates the expression of PD-L1 in ER-low and TN advanced BC, considering the phenotypic evolution from primary disease to recurrence. The main objectives of this analysis are to evaluate the potential candidacy of ER-low aBC patients for ICI therapy and to assess the importance of recharacterizing recurrent BC in determining treatment access. Materials and methods: starting from a population of 877 patients diagnosed with advanced breast cancer who underwent recharacterization of metastatic disease between 1999 and 2022 at the centers in Padua and Treviso, a cohort of 297 patients with advanced triple-negative breast cancer (ER=0%/HER2-) or metastatic ER-low (ER=1-9%/HER2-) breast cancer was retrospectively included in this study. PD-L1 expression was evaluated as both a continuous variable and a categorical variable in samples of primary tumor, metastatic tissue, or both, using the PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay. It was classified using the combined positive score (CPS), defining PD-L1 positivity status as CPS≥10. Results: 297 patients with ER<10%/HER2- aBC were included, with PD-L1 status evaluated in 114 cases. The overall PD-L1 positivity rate was 39.5%, with 27% positivity at the primary tumor site and 38.1% at metastatic sites. Analyzing the data by tumor phenotype within metastatic disease, PD-L1+ rates were 36.3% in TN and 47.1% in ER-low. PD-L1+ rates on primary tumor were 30.8% (TN), 0.0% (ER-low), and 28.6% (HR+/HER2-). 4 Within patients with matched PD-L1 status on primary and metastatic disease (n=20), PD-L1 expression was numerically higher at metastatic sites compared to the primary tumor. A conversion rate from PD-L1- primary tumors to PD-L1+ metastases was reported at 40% (n=8), with an opposite conversion rate of 10% (n=2), and stability rates of positive and negative statuses at 5% (n=1) and 45% (n=9), respectively. Finally, to investigate PD-L1 instability from primary to metastatic disease, patients with stable TNBC and primary HR+/HER2- breast cancer were considered. In the former, 20% each either gained or lost PD-L1 positivity, while 60% remained PD-L1-. In the latter, a conversion rate from PD-L1- to PD-L1+ status of 42.9% (6/14) was observed, with a reverse conversion rate of 7.1% (1/14), and stability rates of PD-L1 positivity and negativity at 7.1% (1/14) and 42.9% (6/14), respectively. Conclusions: ER-low aBC showed a substantial PD-L1+ rate, emphasizing the therapeutic deprivation in terms of ICIs access that these patients are currently facing. Furthermore, a significant proportion of non-TN primary BC patients exhibits PD-L1+ status, with a remarkable rate of PD-L1+ gain during disease evolution, suggesting that the characterization of relapsing breast cancer can play a major role in shaping treatment access for aBC.
2023
PD-L1 expression in ER-low versus triple-negative (TN) advanced breast cancer (aBC), and according to phenotypic evolution from primary to recurrent disease.
Background: nell’ambito del trattamento del carcinoma mammario avanzato, gli inibitori del checkpoint immunitario PD1/PD-L1 (ICIs) sono disponibili in combinazione con la chemioterapia come terapia di prima linea in pazienti con fenotipo triplo negativo (recettori ormonali negativi, HER2-negativo, TNBC). Attualmente, l'accesso agli ICIs è riservato ai pazienti con carcinoma mammario ER=0%/HER2- e stato PD-L1+ a livello del tumore primitivo e/o del sito metastatico. Nonostante evidenze recenti consolidino l’analogia biologica e clinica tra neoplasia puramente triplo-negativa e neoplasia caratterizzata da bassa espressione del recettore estrogenico (ER-low [ER 1-9%/HER2-]), pazienti con carcinoma mammario ER-low sono attualmente esclusi dai trattamenti formalmente registrati nell’ambito del TNBC. Le evidenze disponibili suggeriscono che il TNBC in fase di recidiva possa riflettere un fenotipo stabile durante l'intera storia della malattia oppure essere il risultato di una perdita di recettori dal tumore primitivo. In particolare, la prevalenza e la dinamica della positività di PD-L1 in relazione ai livelli di espressione di ER e all'evoluzione fenotipica dal carcinoma mammario primitivo a quello recidivante non sono ancora state esplorate. Scopo dello studio: gli obiettivi principali di questa analisi sono valutare la potenziale candidabilità dei pazienti affetti da ER-low aBC alla terapia con ICIs e indagare l'importanza della ricaratterizzazione del carcinoma mammario recidivante per definire l'accesso ai trattamenti. Materiali e metodi: nel presente studio è stata retrospettivamente inclusa una coorte di 297 pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato triplo negativo (ER=0%/HER2-) o ER-low (ER=1-9%/HER2-) metastatico. L’espressione di PD-L1 è stata valutata come variabile continua e come variabile categorica nei campioni di tumore primitivo, metastatico o in entrambi, utilizzando il test immunoistochimico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. É stata classificata mediante il combined positive score (CPS), definendo lo stato di positività per PD-L1 come CPS≥10. Risultati: lo studio ha incluso una coorte di 297 pazienti con ER<10%/HER2- aBC e lo stato di PD-L1 è stato valutato complessivamente in 114 casi. Il tasso globale di positività per PD-L1 è risultato essere del 39.5%; a livello del sito di neoplasia primitiva del 27% e a livello dei siti metastatici del 38.1%. Analizzando i dati per fenotipo tumorale, nell’ambito della malattia metastatica i tassi di PD-L1-positività sono risultati di 36.3% nei TN e di 47.1% negli ER-low; mentre di 30.8% (TN), 0.0% (ER-low) e 28.6% (HR+/HER2-) nell’ambito della malattia primitiva. Nella coorte di pazienti con espressione di PD-L1 matched tra malattia primitiva e metastasi (n=20), tale espressione è risultata essere numericamente maggiore a livello dei siti metastatici rispetto al tumore primitivo ed è stato riportato un tasso di conversione da tumore primitivo PD-L1- a metastasi PD-L1+ del 40% (n=8). Infine, è stata indagata l’instabilità di PD-L1 da malattia primitiva a malattia metastatica a seconda dell’evoluzione fenotipica.Conclusioni: il carcinoma mammario avanzato ER-low ha mostrato un considerevole tasso di positività per PD-L1, sottolineando la privazione terapeutica in termini di accesso agli ICIs che questi pazienti attualmente affrontano. Inoltre, una proporzione significativa di pazienti con carcinoma mammario primitivo non triplo negativo presenta positività per PD-L1, con un tasso notevole di guadagno di PD-L1+ durante l'evoluzione della malattia. Questo suggerisce che la ricaratterizzazione del carcinoma mammario recidivante possa svolgere un ruolo cruciale nel definire l’accesso al trattamento per il carcinoma mammario avanzato.
carcinoma mammario
PD-L1
discordanza
ER-low
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