Introduction: Many studies, conducted on celiac disease patients, demonstrate dysregulation of microRNAs (miRNAs) in the pathogenesis of celiac disease (CeD) and their potential use as non-invasive circulating biomarkers, both for diagnosis and monitoring during follow-up (FU). Typically, CeD is characterized by a good prognosis and excellent response to a gluten-free diet (GFD). However, some patients develop a condition known as non-responsive CeD (NRCD), with persistent symptoms and/or signs of the disease despite adherence to GFD for at least 12 months. Purpose of the study: The aim of the study is to evaluate the levels of miRNAs known to be altered in CeD, in patients with non-responsive CeD (CeD-nr) and in patients who respond to GFD (CeD-resp). Secondary aims were to compare the levels of these miRNAs in celiac disease patients during FU (CeD-FU) compared to healthy controls (HC) and in celiac disease patients at diagnosis (CeD-T0) and during FU (CeD-T1). Materials and Methods: For this study, 41 celiac patients, followed at the Celiac Disease Center of the Azienda Ospedale Università Padova, and 10 healthy subjects, used as a control group for miRNA analysis, were enrolled between November 2019 and May 2024. Among the celiac disease subjects, 26 were classified as responder to the GFD (CeD-resp), while 15 continued to present symptoms, endoscopic alterations and/or high anti-tTG titers despite adherence to GFD (CeD-nr). After signing a written consent, patients underwent blood sampling, from which plasma was extracted and quantified for various miRNAs involved in the pathogenesis of CeD (miR-155, miR-200, miR-125, miR-192, miR-21, miR-451, miR-146, and miR-1226). Results: Our study did not show statistically significant differences in miRNA expression in CeD-nr patients, except for the down-regulation of miR-192 (p = 0.05), an alteration reported in literature in celiac patients with anemia, severe histological lesions and involved in the development of RCD and EATL; moreover, lower levels of miR-1226 were found in CeD-nr, while inflammation-related miRNAs (miR-125/146/155/21) were comparable between the two groups. Regarding our secondary objectives, the CeD-T0 group had significantly higher levels of miR-21 compared to the CeD-T1 group (p = 0.03). Additionally, in CeD-T0 patients, inflammation-related miRNAs (miR-125, miR-146, and miR-155) and miR-1226, related to tumorigenesis, were more expressed. Moreover, miR-451 levels were lower in the CeD-FU group compared to the HC group (p = 0.004), consistent with literature data, suggesting decreased antioxidant defenses in celiac patients. Conclusions: MiRNAs play a role in the pathogenesis of CeD. In this study, we demonstrated that celiac patients on a GFD have a different expression pattern compared to healthy controls and newly diagnosed celiac patients. However, the comparison between non-responsive and responsive patients did not yield significant results, except for the down-regolation of miR-192 in CeD-nr group. These outcomes might result from the small sample size of the study group, but they could also suggest that miRNAs are not optimal markers in non-responsive patients with mild symptoms; nevertheless, their usefulness in complicated non-responder patients cannot be excluded. Future studies with a larger sample size, including patients with celiac disease complications, will be necessary to determine if there is a specific miRNA expression pattern in NRCD patients that might explain their clinical picture.

Introduzione: Molti studi, condotti in pazienti celiaci, dimostrano una disregolazione dei microRNA (miRNA) nella patogenesi della CeD e un loro potenziale utilizzo come biomarkers circolanti non invasivi, sia per la diagnosi che per il monitoraggio durante il follow-up (FU). Solitamente, la CeD è caratterizzata da una buona prognosi e da un’ottima risposta alla dieta priva di glutine (GFD). Tuttavia, in alcuni pazienti si instaura un quadro di CeD non responsiva (NRCD), con persistenza di sintomi e/o segni della malattia nonostante l’aderenza alla GFD da almeno 12 mesi. Scopo dello studio: Questo studio ha l’obiettivo di valutare il livello di alcuni miRNA, noti in letteratura per essere alterati nella CeD, in pazienti con CeD non responsiva (CeD-nr) e in pazienti che rispondono alla GFD (CeD-resp). Come obiettivi secondari, lo studio ha lo scopo di confrontare il livello di tali miRNA in pazienti celiaci in FU (CeD-FU) rispetto ai controlli sani (HC) e in pazienti celiaci arruolati al momento della diagnosi (CeD-T0) e al successivo FU (CeD-T1). Materiali e metodi: Per questo studio sono stati arruolati, tra novembre 2019 e maggio 2024, 41 pazienti celiaci, seguiti presso il centro di celiachia dell’Azienda Ospedale Università Padova, e 10 soggetti sani, utilizzati come gruppo di controllo per l’analisi dei miRNA. Tra i soggetti celiaci, 26 sono risultati responsivi alla GFD (CeD- resp), mentre 15 hanno continuato a presentare sintomi, alterazioni endoscopiche e/o laboratoristiche nonostante la dieta (CeD- nr). I pazienti, dopo aver firmato un consenso scritto, sono stati sottoposti ad un prelievo ematico, dal cui plasma sono stati estratti e quantificati diversi miRNA coinvolti nella patogenesi della CeD (miR-155, miR-200, miR-125, miR-192, miR-21, miR-451, miR-146 e miR-1226). Risultati: Il nostro studio non ha evidenziato nei pazienti CeD-nr differenze statisticamente significative di espressione dei miRNA, eccetto per la down-regolazione di miR-192 (p = 0.05), alterazione emersa in letteratura nei pazienti celiaci con anemia, lesioni istologiche severe e coinvolta nello sviluppo di RCD e EATL; si sono inoltre riscontrati livelli minori di miR-1226 nei CeD-nr, mentre i miRNA correlati all’infiammazione (miR-125/146/155/21) sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi. Per quanto riguarda i nostri obiettivi secondari, il gruppo CeD-T0 ha presentato livelli significativamente maggiori di miR-21 rispetto al gruppo CeD-T1 (p = 0.03). Inoltre, nei pazienti CeD-T0 i miRNA correlati all’infiammazione (miR-125, miR-146 e miR-155) e miR-1226, correlato con la tumorigenesi, sono risultati maggiormente espressi. In aggiunta, i valori di miR-451 sono risultati minori nei pazienti del gruppo CeD-FU rispetto al gruppo HC (p = 0.004), in accordo con i dati di letteratura, favorendo una diminuzione delle difese antiossidanti nei pazienti celiaci. Conclusioni: I miRNA hanno un ruolo nella patogenesi della CeD. In questo studio abbiamo dimostrato che nei pazienti celiaci in GFD c’è un pattern di espressione differente rispetto ai controlli sani e rispetto ai celiaci CeD-T0. Il confronto tra pazienti non-responsivi e responsivi, tuttavia, ha generato risultati non significativi, eccetto che per la down-regolazione di miR-192. Tali esiti potrebbero derivare dalla bassa numerosità del gruppo in studio, ma anche suggerire che i miRNA potrebbero non essere marker ottimali di non-risposta nei pazienti celiaci con sintomi lievi, ma non si esclude una loro utilità in presenza di pazienti non-responders complicati. Per definire se nei pazienti con NRCD ci sia un pattern specifico di espressione dei miRNA che ne spieghi il quadro clinico, saranno necessari studi futuri, con casistica più ampia e con inclusione di pazienti con complicanze dovute alla celiachia.

I microRNA come biomarcatori non invasivi di risposta alla dieta senza glutine nei pazienti celiaci

ZAVASI, ERIKA
2023/2024

Abstract

Introduction: Many studies, conducted on celiac disease patients, demonstrate dysregulation of microRNAs (miRNAs) in the pathogenesis of celiac disease (CeD) and their potential use as non-invasive circulating biomarkers, both for diagnosis and monitoring during follow-up (FU). Typically, CeD is characterized by a good prognosis and excellent response to a gluten-free diet (GFD). However, some patients develop a condition known as non-responsive CeD (NRCD), with persistent symptoms and/or signs of the disease despite adherence to GFD for at least 12 months. Purpose of the study: The aim of the study is to evaluate the levels of miRNAs known to be altered in CeD, in patients with non-responsive CeD (CeD-nr) and in patients who respond to GFD (CeD-resp). Secondary aims were to compare the levels of these miRNAs in celiac disease patients during FU (CeD-FU) compared to healthy controls (HC) and in celiac disease patients at diagnosis (CeD-T0) and during FU (CeD-T1). Materials and Methods: For this study, 41 celiac patients, followed at the Celiac Disease Center of the Azienda Ospedale Università Padova, and 10 healthy subjects, used as a control group for miRNA analysis, were enrolled between November 2019 and May 2024. Among the celiac disease subjects, 26 were classified as responder to the GFD (CeD-resp), while 15 continued to present symptoms, endoscopic alterations and/or high anti-tTG titers despite adherence to GFD (CeD-nr). After signing a written consent, patients underwent blood sampling, from which plasma was extracted and quantified for various miRNAs involved in the pathogenesis of CeD (miR-155, miR-200, miR-125, miR-192, miR-21, miR-451, miR-146, and miR-1226). Results: Our study did not show statistically significant differences in miRNA expression in CeD-nr patients, except for the down-regulation of miR-192 (p = 0.05), an alteration reported in literature in celiac patients with anemia, severe histological lesions and involved in the development of RCD and EATL; moreover, lower levels of miR-1226 were found in CeD-nr, while inflammation-related miRNAs (miR-125/146/155/21) were comparable between the two groups. Regarding our secondary objectives, the CeD-T0 group had significantly higher levels of miR-21 compared to the CeD-T1 group (p = 0.03). Additionally, in CeD-T0 patients, inflammation-related miRNAs (miR-125, miR-146, and miR-155) and miR-1226, related to tumorigenesis, were more expressed. Moreover, miR-451 levels were lower in the CeD-FU group compared to the HC group (p = 0.004), consistent with literature data, suggesting decreased antioxidant defenses in celiac patients. Conclusions: MiRNAs play a role in the pathogenesis of CeD. In this study, we demonstrated that celiac patients on a GFD have a different expression pattern compared to healthy controls and newly diagnosed celiac patients. However, the comparison between non-responsive and responsive patients did not yield significant results, except for the down-regolation of miR-192 in CeD-nr group. These outcomes might result from the small sample size of the study group, but they could also suggest that miRNAs are not optimal markers in non-responsive patients with mild symptoms; nevertheless, their usefulness in complicated non-responder patients cannot be excluded. Future studies with a larger sample size, including patients with celiac disease complications, will be necessary to determine if there is a specific miRNA expression pattern in NRCD patients that might explain their clinical picture.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2023
MicroRNAs as non-invasive biomarkers of response to a gluten-free diet in patients with celiac disease
Introduzione: Molti studi, condotti in pazienti celiaci, dimostrano una disregolazione dei microRNA (miRNA) nella patogenesi della CeD e un loro potenziale utilizzo come biomarkers circolanti non invasivi, sia per la diagnosi che per il monitoraggio durante il follow-up (FU). Solitamente, la CeD è caratterizzata da una buona prognosi e da un’ottima risposta alla dieta priva di glutine (GFD). Tuttavia, in alcuni pazienti si instaura un quadro di CeD non responsiva (NRCD), con persistenza di sintomi e/o segni della malattia nonostante l’aderenza alla GFD da almeno 12 mesi. Scopo dello studio: Questo studio ha l’obiettivo di valutare il livello di alcuni miRNA, noti in letteratura per essere alterati nella CeD, in pazienti con CeD non responsiva (CeD-nr) e in pazienti che rispondono alla GFD (CeD-resp). Come obiettivi secondari, lo studio ha lo scopo di confrontare il livello di tali miRNA in pazienti celiaci in FU (CeD-FU) rispetto ai controlli sani (HC) e in pazienti celiaci arruolati al momento della diagnosi (CeD-T0) e al successivo FU (CeD-T1). Materiali e metodi: Per questo studio sono stati arruolati, tra novembre 2019 e maggio 2024, 41 pazienti celiaci, seguiti presso il centro di celiachia dell’Azienda Ospedale Università Padova, e 10 soggetti sani, utilizzati come gruppo di controllo per l’analisi dei miRNA. Tra i soggetti celiaci, 26 sono risultati responsivi alla GFD (CeD- resp), mentre 15 hanno continuato a presentare sintomi, alterazioni endoscopiche e/o laboratoristiche nonostante la dieta (CeD- nr). I pazienti, dopo aver firmato un consenso scritto, sono stati sottoposti ad un prelievo ematico, dal cui plasma sono stati estratti e quantificati diversi miRNA coinvolti nella patogenesi della CeD (miR-155, miR-200, miR-125, miR-192, miR-21, miR-451, miR-146 e miR-1226). Risultati: Il nostro studio non ha evidenziato nei pazienti CeD-nr differenze statisticamente significative di espressione dei miRNA, eccetto per la down-regolazione di miR-192 (p = 0.05), alterazione emersa in letteratura nei pazienti celiaci con anemia, lesioni istologiche severe e coinvolta nello sviluppo di RCD e EATL; si sono inoltre riscontrati livelli minori di miR-1226 nei CeD-nr, mentre i miRNA correlati all’infiammazione (miR-125/146/155/21) sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi. Per quanto riguarda i nostri obiettivi secondari, il gruppo CeD-T0 ha presentato livelli significativamente maggiori di miR-21 rispetto al gruppo CeD-T1 (p = 0.03). Inoltre, nei pazienti CeD-T0 i miRNA correlati all’infiammazione (miR-125, miR-146 e miR-155) e miR-1226, correlato con la tumorigenesi, sono risultati maggiormente espressi. In aggiunta, i valori di miR-451 sono risultati minori nei pazienti del gruppo CeD-FU rispetto al gruppo HC (p = 0.004), in accordo con i dati di letteratura, favorendo una diminuzione delle difese antiossidanti nei pazienti celiaci. Conclusioni: I miRNA hanno un ruolo nella patogenesi della CeD. In questo studio abbiamo dimostrato che nei pazienti celiaci in GFD c’è un pattern di espressione differente rispetto ai controlli sani e rispetto ai celiaci CeD-T0. Il confronto tra pazienti non-responsivi e responsivi, tuttavia, ha generato risultati non significativi, eccetto che per la down-regolazione di miR-192. Tali esiti potrebbero derivare dalla bassa numerosità del gruppo in studio, ma anche suggerire che i miRNA potrebbero non essere marker ottimali di non-risposta nei pazienti celiaci con sintomi lievi, ma non si esclude una loro utilità in presenza di pazienti non-responders complicati. Per definire se nei pazienti con NRCD ci sia un pattern specifico di espressione dei miRNA che ne spieghi il quadro clinico, saranno necessari studi futuri, con casistica più ampia e con inclusione di pazienti con complicanze dovute alla celiachia.
Celiachia
Dieta senza glutine
MicroRNA
ZINGONE, FABIANA
PALO, MICHELA
Lauree magistrali a ciclo unico
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