Background. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is a rare hematological malignancy, belonging to the spectrum of T follicular helper (TFH) lymphomas. AITL is occasionally associated with B or plasma cell proliferations, which are variably positive for EBV. The histological and molecular characteristics of B-cell lymphoproliferative disorders (B-LPDs) in AITL are poorly understood. A better definition of their features may, nevertheless, support their diagnosis and clinical management. Study aims. This study aims: (i) to describe the clinic-pathological characteristics of B-LPDs arising in AITL; (ii) to evaluate the mutational profile of these disorders, with focus on AITL-associated gene mutations; (iii) to identify recurrent disease patterns, based on clinical presentation, histological features, and EBV status. Materials and methods. This retrospective multicenter study considered 32 patients with diagnosis of TFH cell lymphoma (29/32 AITL and 3/32 peripheral T-cell lymphomas with a TFH phenotype), in which synchronous or metachronous B-LPDs were documented. Histological samples of B-LPD were re-evaluated by two hematopathologists, who classified each case based on: (i) the growth pattern; (ii) the extent of lymph node infiltration; (iii) the cytology of the neoplastic infiltrate (large-sized blasts, small mature lymphocytes, plasmacytoid lymphocytes and/or plasma cells); (iv) the phenotype and proliferative index of the B and/or plasma cell population. The genetic profile of B-LPDs was assessed by Next Generation Sequencing (Illumina technology), considering mutations in TET2, DNMT3A, IDH2, and RHOAG17V. In 8 cases, paired AITL and B-LPD samples were available to compare their mutational profiles. Results. The study population included 19 males and 13 females with median age at diagnosis of 73.0 years (range 53.0-89.5 years). Most cases presented with systemic symptoms (8/9 [88.9%]) and advanced-stage disease (14/15 [93.3%]). AITL-related mortality was as high as 60.0%. Histological evaluation of the B-LPDs disclosed 4 distinct disease patterns, including: (i) diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL, EBV-positive or EBV-negative); (ii) EBV-positive polymorphic B-LPD; (iii) clonal expansions of B-blasts (EBV-positive or EBV-negative); and (iv) plasma cell dyscrasias with features of extra-osseous plasmacytoma. The temporal and anatomic relationship between B-LPDs and TFH lymphomas suggested a variety of pathogenic mechanisms for the former. Molecular analyses identified frequent mutations in TET2 (7/12 [58.3%]), with rare derangements in DNMT3A (1/12 [8.3%]) and IDH2 (2/12 [16.7%]). In 2 cases, the RHOAG17V was documented at low allelic burden in the B-LPD samples, suggesting the occurrence of histologically undetectable TFH clones. Mutational analyses of paired AITL and B-LPD samples identified the same TET2, DNMT3A, and/or IDH2 mutations with nearly overlapping allelic burdens. Conclusions. TFH lymphoma-associated B-LPDs are a heterogeneous group of lymphoproliferative/plasma cell disorders, featuring 4 main histological patterns. The molecular characterization of these B-LPDs identifies frequent mutations in TET2 and rarer mutations in DNMT3A and IDH2. These may theoretically occur in neoplastic lymphocytes, in accompanying inflammatory cells or in both. Further studies on larger cohorts of patients will help confirm these findings, also clarifying the biology of TFH lymphoma-associated B-LPDs.

Presupposti dello studio. Il linfoma T angioimmunoblastico (AITL) è una rara neoplasia ematologica, appartenente alla categoria dei linfomi a cellule T helper follicolari (TFH). L’AITL può raramente associarsi a proliferazioni linfoidi B o plasmacellulari, positive o meno per EBV. Le caratteristiche istologiche e molecolari dei disordini linfoproliferativi B (B-LPD) insorti in AITL sono ancora poco note. Una loro miglior definizione potrebbe, tuttavia, supportarne la diagnosi e la gestione clinica. Obiettivi dello studio. Obiettivi del presente studio sono: (i) descrivere le caratteristiche clinico-patologiche dei B-LPD insorti in AITL; (ii) valutare il profilo mutazionale di tali B-LPD, con speciale riferimento a geni frequentemente mutati in AITL; (iii) identificare pattern ricorrenti di malattia sulla base della presentazione clinica, delle caratteristiche istologiche e dello stato di EBV. Materiali e metodi. Questo studio retrospettivo multicentrico ha considerato 32 pazienti affetti da linfomi a cellule TFH (29/32 AITL e 3/32 PTCL con fenotipo TFH), nei quali sia stato documentato un B-LPD sincrono o metacrono al linfoma T. I preparati istologici dei campioni di B-LPD sono stati rivalutati da 2 ematopatologi, che hanno classificato ciascun caso sulla base di: (i) pattern di crescita; (ii) entità dell’infiltrato linfoide; (iii) composizione citologica dell’infiltrato (blasti di grande taglia, linfociti maturi di piccola taglia, linfociti plasmocitoidi e/o plasmacellule); (iv) fenotipo e indice proliferativo della popolazione B/plasmacellulare. Il profilo genetico dei B-LPD è stato valutato tramite analisi di Next Generation Sequencing (tecnologia Illumina), considerando mutazioni di TET2, DNMT3A, IDH2 e RHOAG17V. In 8 casi è stato possibile confrontare il profilo mutazionale dei B-LPD e dei corrispettivi AITL. Risultati La popolazione dello studio comprendeva 19 pazienti di sesso maschile e 13 di sesso femminile con età mediana alla diagnosi di 73.0 anni (range 53.0-89.5 anni). La maggior parte dei casi presentava sintomi sistemici (8/9 [88.9%]) e stadio avanzato di malattia (14/15 [93.3%]). Il tasso di mortalità correlato a AITL è risultato del 60.0%. La valutazione istologica dei B-LPD ha documentato 4 pattern di malattia: (i) linfomi B diffusi a grandi cellule (DLBCL, EBV-positivi o EBV-negativi); (ii) B-LPD polimorfi, EBV-positivi; (iii) espansioni clonali di blasti B (EBV-positivi o EBV-negativi); e (iv) discrasie plasmacellulari con caratteristiche di plasmocitoma extra-osseo. Tali patologie presentavano specifiche relazioni temporali e/o topografiche con i cloni TFH, verosimilmente correlate ai meccanismi patogenetici di ciascuna forma di B-LPD. Le analisi molecolari hanno identificato frequenti mutazioni di TET2 (7/12 [58.3%]) e più rare mutazioni di DNMT3A (1/12 [8.3%]) e IDH2 (2/12 [16.7%]). In 2 casi di B-LPD è stata inoltre documentata la mutazione RHOAG17V a basso burden allelico (evidenza di cloni TFH istologicamente non documentabili). Le analisi mutazionali di campioni appaiati di AITL e B-LPD hanno identificato medesimi profili mutazionali di TET2, DNMT3A e IDH2 con burden allelici quasi sovrapponibili. Conclusioni. I B-LPD associati a linfomi TFH sono patologie eterogenee, riconducibili a 4 categorie istologiche principali. La caratterizzazione molecolare di tali B-LPD identifica frequenti mutazioni di TET2 e (meno comunemente) DNMT3A e IDH2, che potrebbero essere presenti tanto in linfociti neoplastici quanto in cellule infiammatorie di accompagnamento. Ulteriori studi su più ampie coorti di pazienti contribuiranno a confermare tali risultati e a chiarire le basi biologiche dei B-LPD associati a linfomi TFH.

Disordini linfoproliferativi B in linfoma T angioimmunoblastico: caratterizzazione clinico-patologica e molecolare

SIMIONATO, TOMMASO
2023/2024

Abstract

Background. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is a rare hematological malignancy, belonging to the spectrum of T follicular helper (TFH) lymphomas. AITL is occasionally associated with B or plasma cell proliferations, which are variably positive for EBV. The histological and molecular characteristics of B-cell lymphoproliferative disorders (B-LPDs) in AITL are poorly understood. A better definition of their features may, nevertheless, support their diagnosis and clinical management. Study aims. This study aims: (i) to describe the clinic-pathological characteristics of B-LPDs arising in AITL; (ii) to evaluate the mutational profile of these disorders, with focus on AITL-associated gene mutations; (iii) to identify recurrent disease patterns, based on clinical presentation, histological features, and EBV status. Materials and methods. This retrospective multicenter study considered 32 patients with diagnosis of TFH cell lymphoma (29/32 AITL and 3/32 peripheral T-cell lymphomas with a TFH phenotype), in which synchronous or metachronous B-LPDs were documented. Histological samples of B-LPD were re-evaluated by two hematopathologists, who classified each case based on: (i) the growth pattern; (ii) the extent of lymph node infiltration; (iii) the cytology of the neoplastic infiltrate (large-sized blasts, small mature lymphocytes, plasmacytoid lymphocytes and/or plasma cells); (iv) the phenotype and proliferative index of the B and/or plasma cell population. The genetic profile of B-LPDs was assessed by Next Generation Sequencing (Illumina technology), considering mutations in TET2, DNMT3A, IDH2, and RHOAG17V. In 8 cases, paired AITL and B-LPD samples were available to compare their mutational profiles. Results. The study population included 19 males and 13 females with median age at diagnosis of 73.0 years (range 53.0-89.5 years). Most cases presented with systemic symptoms (8/9 [88.9%]) and advanced-stage disease (14/15 [93.3%]). AITL-related mortality was as high as 60.0%. Histological evaluation of the B-LPDs disclosed 4 distinct disease patterns, including: (i) diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL, EBV-positive or EBV-negative); (ii) EBV-positive polymorphic B-LPD; (iii) clonal expansions of B-blasts (EBV-positive or EBV-negative); and (iv) plasma cell dyscrasias with features of extra-osseous plasmacytoma. The temporal and anatomic relationship between B-LPDs and TFH lymphomas suggested a variety of pathogenic mechanisms for the former. Molecular analyses identified frequent mutations in TET2 (7/12 [58.3%]), with rare derangements in DNMT3A (1/12 [8.3%]) and IDH2 (2/12 [16.7%]). In 2 cases, the RHOAG17V was documented at low allelic burden in the B-LPD samples, suggesting the occurrence of histologically undetectable TFH clones. Mutational analyses of paired AITL and B-LPD samples identified the same TET2, DNMT3A, and/or IDH2 mutations with nearly overlapping allelic burdens. Conclusions. TFH lymphoma-associated B-LPDs are a heterogeneous group of lymphoproliferative/plasma cell disorders, featuring 4 main histological patterns. The molecular characterization of these B-LPDs identifies frequent mutations in TET2 and rarer mutations in DNMT3A and IDH2. These may theoretically occur in neoplastic lymphocytes, in accompanying inflammatory cells or in both. Further studies on larger cohorts of patients will help confirm these findings, also clarifying the biology of TFH lymphoma-associated B-LPDs.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2023
B-cell lymphoproliferative disorders in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: clinical-pathological and molecular characterization
Presupposti dello studio. Il linfoma T angioimmunoblastico (AITL) è una rara neoplasia ematologica, appartenente alla categoria dei linfomi a cellule T helper follicolari (TFH). L’AITL può raramente associarsi a proliferazioni linfoidi B o plasmacellulari, positive o meno per EBV. Le caratteristiche istologiche e molecolari dei disordini linfoproliferativi B (B-LPD) insorti in AITL sono ancora poco note. Una loro miglior definizione potrebbe, tuttavia, supportarne la diagnosi e la gestione clinica. Obiettivi dello studio. Obiettivi del presente studio sono: (i) descrivere le caratteristiche clinico-patologiche dei B-LPD insorti in AITL; (ii) valutare il profilo mutazionale di tali B-LPD, con speciale riferimento a geni frequentemente mutati in AITL; (iii) identificare pattern ricorrenti di malattia sulla base della presentazione clinica, delle caratteristiche istologiche e dello stato di EBV. Materiali e metodi. Questo studio retrospettivo multicentrico ha considerato 32 pazienti affetti da linfomi a cellule TFH (29/32 AITL e 3/32 PTCL con fenotipo TFH), nei quali sia stato documentato un B-LPD sincrono o metacrono al linfoma T. I preparati istologici dei campioni di B-LPD sono stati rivalutati da 2 ematopatologi, che hanno classificato ciascun caso sulla base di: (i) pattern di crescita; (ii) entità dell’infiltrato linfoide; (iii) composizione citologica dell’infiltrato (blasti di grande taglia, linfociti maturi di piccola taglia, linfociti plasmocitoidi e/o plasmacellule); (iv) fenotipo e indice proliferativo della popolazione B/plasmacellulare. Il profilo genetico dei B-LPD è stato valutato tramite analisi di Next Generation Sequencing (tecnologia Illumina), considerando mutazioni di TET2, DNMT3A, IDH2 e RHOAG17V. In 8 casi è stato possibile confrontare il profilo mutazionale dei B-LPD e dei corrispettivi AITL. Risultati La popolazione dello studio comprendeva 19 pazienti di sesso maschile e 13 di sesso femminile con età mediana alla diagnosi di 73.0 anni (range 53.0-89.5 anni). La maggior parte dei casi presentava sintomi sistemici (8/9 [88.9%]) e stadio avanzato di malattia (14/15 [93.3%]). Il tasso di mortalità correlato a AITL è risultato del 60.0%. La valutazione istologica dei B-LPD ha documentato 4 pattern di malattia: (i) linfomi B diffusi a grandi cellule (DLBCL, EBV-positivi o EBV-negativi); (ii) B-LPD polimorfi, EBV-positivi; (iii) espansioni clonali di blasti B (EBV-positivi o EBV-negativi); e (iv) discrasie plasmacellulari con caratteristiche di plasmocitoma extra-osseo. Tali patologie presentavano specifiche relazioni temporali e/o topografiche con i cloni TFH, verosimilmente correlate ai meccanismi patogenetici di ciascuna forma di B-LPD. Le analisi molecolari hanno identificato frequenti mutazioni di TET2 (7/12 [58.3%]) e più rare mutazioni di DNMT3A (1/12 [8.3%]) e IDH2 (2/12 [16.7%]). In 2 casi di B-LPD è stata inoltre documentata la mutazione RHOAG17V a basso burden allelico (evidenza di cloni TFH istologicamente non documentabili). Le analisi mutazionali di campioni appaiati di AITL e B-LPD hanno identificato medesimi profili mutazionali di TET2, DNMT3A e IDH2 con burden allelici quasi sovrapponibili. Conclusioni. I B-LPD associati a linfomi TFH sono patologie eterogenee, riconducibili a 4 categorie istologiche principali. La caratterizzazione molecolare di tali B-LPD identifica frequenti mutazioni di TET2 e (meno comunemente) DNMT3A e IDH2, che potrebbero essere presenti tanto in linfociti neoplastici quanto in cellule infiammatorie di accompagnamento. Ulteriori studi su più ampie coorti di pazienti contribuiranno a confermare tali risultati e a chiarire le basi biologiche dei B-LPD associati a linfomi TFH.
Angioimmunoblastico
Linfoma B
Caratterizzazione
DEI TOS, ANGELO
PIZZI, MARCO
Lauree magistrali a ciclo unico
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/66531