Neuropatie con anticorpi anti-MAG: analisi del profilo liquorale e correlazioni cliniche e genetiche

Background. Anti-MAG antibody neuropathy is a rare form of neuropathy, usually associated with paraproteinemic haematological conditions such as monoclonal gammopathy of uncertain significance (MGUS) or Waldenström's macroglobulinemia (WM), with production of IgM-type antibodies directed against myelin-associated glycoprotein (MAG), a component of the myelin sheath involved in the proper maintenance of peripheral nerve function. The disease predominantly affects males in their sixth to seventh decade of age. It presents as a distal sensory, demyelinating polyneuropathy, with a chronic and slowly progressive course, characterised mainly by hypoesthesia and paresthesia in the limbs, and more rarely gait imbalances and tremor. Diagnosis is based on clinical signs and symptoms, followed by electrodiagnostic studies and laboratory tests for IgM monoclonal gammopathy and anti-MAG antibody titre. At present, the CSF study does not play a role in the diagnosis of the disease, however CSF samples from affected patients show an albumin-cytological dissociation, most likely caused by barrier damage. Aim of the study. The aim of the study is to search for correlations and associations, in patients with anti-MAG antibody neuropathy, between the data obtained from CSF analysis, carried out at the time of diagnosis, and the clinical course of the disease, assessed progressively during follow-up visits. Specifically, it is investigated whether any barrier damage detected at the CSF sampling is associated with a worse clinical progression. In a subpopulation of patients, these data are also evaluated in relation to the MYD88L265P mutation. Materials and methods. Forty-seven consecutive patients diagnosed with anti-MAG antibody neuropathy and evaluated in two centres specialising in the management of neuropathy were included. As a control group, 49 consecutive patients with a diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), evaluated at the Neurological Clinic of Padua during the same period as the patients with anti-MAG antibody neuropathy, were included. At the time of diagnosis, both groups underwent a spinal tap, with sample analyses including element count, protein, albumin and IgG concentration, isoelectric focusing, as well as serum analyses in the group of patients with anti-MAG antibody neuropathy on the monoclonal component and the anti-MAG antibody assay. Both groups were evaluated with neurological examination at diagnosis and follow-up. Results. The patients in the study, suffering from anti-MAG antibody neuropathy, presented at follow-up a slight but significant clinical worsening quantified by INCAT score (p=0.001). In addition, most of them presented with albumin-cytological dissociation and concomitant BBB damage on CSF analysis; the severity of BBB damage correlated significantly with the difference in INCAT score at follow-up compared to diagnosis (p=0.015), and with the detection of high serum anti-MAG antibody titres at diagnosis (p=0.001). Finally, no associations were observed between the MYD88L265P mutation and clinical and CSF data. Conclusions. Patients with anti-MAG antibody neuropathy have comparable CSF characteristics to patients with CIDP. The data obtained suggest a worse clinical progression in patients presenting with more severe barrier damage at diagnosis; the latter is also more frequently found in patients presenting with a high anti-MAG antibody titre at diagnosis. MYD88L265P mutation analysis was not helpful in assessing the clinical progression of patients.

Premessa. La neuropatia con anticorpi anti-MAG è una rara forma di neuropatia, solitamente associata a condizioni ematologiche paraproteinemiche quali la gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) o la macroglobulinemia di Waldenström (WM), con produzione di anticorpi di tipo IgM diretti contro la myelin-associated glycoprotein (MAG), una componente della guaina mielinica coinvolta nel corretto mantenimento funzionamento nervoso periferico. La patologia colpisce prevalentemente i soggetti maschi nella sesta-settima decade di età. Si presenta come una polineuropatia prevalentemente sensitiva distale, demielinizzante, con decorso cronico e lentamente progressivo, caratterizzata da ipoestesia e parestesia agli arti, e più raramente difficoltà nella marcia e tremore. La diagnosi si basa sulla clinica, seguita da studi elettrodiagnostici ed esami di laboratorio volti alla ricerca della gammopatia monoclonale IgM e del titolo di anticorpi anti-MAG. Attualmente, lo studio liquorale non ha un ruolo nella diagnosi della patologia; tuttavia, i campioni di liquor dei pazienti affetti mostrano una dissociazione albumino-citologica, provocata verosimilmente da un danno di barriera. Scopo dello studio. Lo scopo dello studio è la ricerca di correlazioni e associazioni, in pazienti affetti da neuropatia da anticorpi anti-MAG, tra i dati ottenuti con l’analisi liquorale, effettuata al momento della diagnosi, e il decorso clinico della patologia, valutato progressivamente durante le visite di follow-up. Nello specifico, viene indagato se un eventuale danno di barriera rilevato al prelievo liquorale sia associato ad una progressione clinica peggiore. In una sottopopolazione di pazienti questi dati vengono inoltre valutati in rapporto alla mutazione MYD88L265P. Materiali e metodi. Sono stati inclusi 47 pazienti consecutivi con diagnosi di neuropatia da anticorpi anti-MAG, valutati in due centri specializzati nella gestione delle neuropatie. Come gruppo di controllo sono stati inclusi 49 pazienti consecutivi con diagnosi di polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP), valutati presso la Clinica Neurologica di Padova nello stesso periodo dei pazienti con neuropatia da anticorpi anti-MAG. Al momento della diagnosi entrambi i gruppi sono stati sottoposti a rachicentesi, con analisi sui campioni che includono conta degli elementi, proteinorrachia, concentrazione albumina e IgG, focusing isoelettrico, oltre che analisi sieriche nel gruppo dei pazienti con neuropatia da anticorpi anti-MAG sulla componente monoclonale e il dosaggio degli anticorpi anti-MAG. Entrambi i gruppi sono stati valutati con esame neurologico alla diagnosi e al follow-up. Risultati. I pazienti dello studio, affetti da neuropatia da anticorpi anti-MAG, presentano al follow-up un lieve ma significativo peggioramento clinico quantificato secondo score INCAT (p=0,001). Inoltre, la maggior parte di essi presenta all’analisi liquorale dissociazione albumino-citologica e concomitante danno di barriera; la severità del danno di barriera presenta una correlazione significativa con la differenza nello score INCAT rilevato al follow-up rispetto alla diagnosi (p=0,015), e con la rilevazione di alti titoli sierici di anticorpi anti-MAG alla diagnosi (p=0,001). Infine, non sono state osservate associazioni tra la mutazione MYD88L265P e i dati clinici e liquorali. Conclusioni. I pazienti affetti da neuropatia da anticorpi anti-MAG presentano caratteristiche liquorali comparabili ai pazienti affetti da CIDP. I dati ottenuti suggeriscono una progressione clinica peggiore nei pazienti che presentano alla diagnosi un danno di barriera più severo; quest’ultimo dato è inoltre più frequentemente riscontrato nei pazienti che presentano alla diagnosi un alto titolo di anticorpi anti-MAG. L’analisi della mutazione MYD88L265P non è risultata essere di aiuto nel valutare la progressione clinica dei pazienti.