Sensibilizzazione delle cellule tumorali agli inibitori del checkpoint immunitario attraverso l’up-regolazione dei geni HLA di classe I mediata dal microbiota

Several studies have confirmed the influence of a balanced gut microbiota on increasing the efficacy of immunotherapy based on immune checkpoint inhibitors (ICIs) in the treatment of solid tumors. However, the mechanism through which the microbiota communicates with the host immune system had remained unknown. The proposed article demonstrates how metabolites released by bacteria belonging to the microbiota, particularly phytosphingosine, are able to counteract the immune response evasion mechanism implemented by tumor cells, which is based on reducing the MHC class I molecules expression on their surface and consequently inhibiting the antitumor action of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) specific for tumor antigens presented in MHC-I. The results obtained in vitro and in vivo show that postbiotics can up-regulate the expression of MHC-I molecules, enhancing the CTL-mediated immune response, and suggest a new combination of treatments to fight the tumor: the combination of ICI-based immunotherapy with the administration of postbiotics allows for a greater control of tumor growth, even in patients unresponsive to immunotherapy alone, and an increased likelihood of survival. Furthermore, the molecular mechanism underlying the postbiotics’ effect emerged to be the up-regulation of NLRC5 induced by the upstream activation of the MYD88-NF-κB signaling pathway.

Diversi studi hanno dimostrato che un microbiota intestinale equilibrato influisce in modo positivo sull’aumento dell’efficacia dell’immunoterapia basata sugli inibitori del checkpoint immunitario (ICIs) nella cura dei tumori solidi. Tuttavia, il meccanismo con cui il microbiota comunica con il sistema immunitario dell’ospite non è stato ancora completamente chiarito. L’articolo presentato dimostra come i metaboliti rilasciati dai batteri del microbiota, in particolare la fitosfingosina, siano capaci di contrastare il meccanismo di evasione della risposta immunitaria attuato dalle cellule tumorali, che si basa sulla riduzione dell’espressione delle molecole MHC di classe I sulla loro superficie e sulla conseguente inibizione dell’azione antitumorale dei linfociti T citotossici (CTLs) specifici per gli antigeni tumorali presentati in MHC-I. I risultati ottenuti in vitro e in vivo mostrano che i postbiotici possono aumentare l’espressione delle molecole MHC-I, potenziando la risposta immunitaria mediata dai CTL, e suggeriscono una nuova combinazione di trattamenti per combattere il tumore: l’associazione dell’immunoterapia basata su ICI con la somministrazione di postbiotici permette di ottenere un maggior controllo della crescita tumorale, anche in pazienti non responsivi alla sola immunoterapia, e una maggiore probabilità di sopravvivenza. Inoltre, il meccanismo molecolare alla base dell’effetto dei postbiotici risulta essere l’incremento di espressione di NLRC5 indotto dall’attivazione a monte della via di segnalazione MYD88-NF-κB.