Valutazione dell’effetto dell’agonista serotoninergico psilocibina in associazione con semaglutide in un modello murino di MASLD

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è una patologia caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nel fegato. I pazienti presentano in concomitanza altre disfunzioni metaboliche, come l’insulino-resistenza. Attualmente non esistono farmaci autorizzati al commercio per la MASLD e le terapie utilizzate comprendono trattamenti off-label, come i farmaci antidiabetici. In particolare, gli agonisti del recettore di GLP-1 (GLP-1 RA), un ormone intestinale che regola la glicemia a seguito dei pasti, si sono dimostrati efficaci nel trattamento della MASLD. Oltre ad un effetto positivo sull’insulino-resistenza e sui problemi metabolici, i GLP-1 RA hanno portato a dei miglioramenti anche nell’accumulo di grasso epatico e nei marcatori di danno epatico. Precedenti studi condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato il ruolo dell’agonista serotoninergico psilocibina nella riduzione della steatosi epatica. Per queste ragioni, lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare se la combinazione di semaglutide, un GLP-1 RA approvato in clinica, e psilocibina risulti più efficace rispetto ai singoli trattamenti. Gli esperimenti sono stati condotti in vivo in un modello murino di MASLD, ottenuto alimentando topi maschi del ceppo C57BL/6 con dieta iperlipidica arricchita del 30% di fruttosio nell’acqua da bere (High Fat High Fructose, HFHF) per diciassette settimane. Un ulteriore gruppo di animali è stato alimentato con dieta standard per rappresentare il controllo sano. Dopo cinque settimane, i topi sono stati trattati nel seguente modo: un gruppo mediante gavage orale quotidiano di psilocibina, un altro con un’iniezione sottocutanea di semaglutide per due volte alla settimana ed un ulteriore è stato trattato sia con psilocibina che semaglutide. I gruppi di controllo sano e MASLD hanno ricevuto i veicoli di entrambi i trattamenti. Il peso corporeo e l’intake calorico dei vari gruppi sono stati monitorati settimanalmente. A partire dall’inizio del trattamento, per indagare la presenza di allodinia dovuta a neuropatia, è stato eseguito il Dynamic Plantar test. Per valutare possibili alterazioni delle funzioni muscolari, dalla sesta settimana di trattamento, sono stati condotti dei test motori (Grip test e Grid test). Durante l’ultima settimana di trattamento sono stati eseguiti dei test comportamentali per verificare eventuali stati ansiosi (Open Field test e Light-Dark Box test). Prima del sacrificio sono state eseguite la misurazione della glicemia a digiuno e la curva da carico di glucosio somministrato per via intraperitoneale. Dai risultati è emersa una riduzione statisticamente significativa dell’incremento del peso corporeo per i gruppi trattati rispetto al gruppo di controllo MASLD, che risulta più marcata per i gruppi trattati con semaglutide e con la combinazione dei due farmaci. La curva da carico di glucosio ha mostrato un picco e un’area sotto la curva più elevati nel controllo MASLD rispetto agli altri gruppi trattati, Inoltre, i gruppi trattati hanno presentato valori basali di glicemia significativamente inferiori rispetto al controllo MASLD. Il Grid test ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della forza muscolare nel gruppo di controllo MASLD, effetto che risulta rallentato dai trattamenti. Inoltre, i gruppi trattati hanno mostrato un miglioramento dello stato d’ansia nei test comportamentali. In conclusione, sia la psilocibina che la semaglutide si sono dimostrate efficaci nel migliorare la MASLD. L’associazione dei due principi attivi non ha dimostrato cambiamenti significativi rispetto ai singoli trattamenti nei test motori e comportamentali, ma sembra essere particolarmente efficace nel migliorare l’andamento della curva da carico del glucosio. Per apprezzare eventuali effetti sinergici saranno necessari ulteriori esperimenti ex vivo, nei quali sarà possibile indagare meglio le differenze fra gli effetti dei trattamenti.