La terapia genica con AAV8 inverte la patologia cardiaca e previene la mortalità precoce in un modello murino di atassia di Friedreich

Friedreich’s ataxia (FRDA) is an autosomal-recessive disorder primarily attributed to biallelic GAA repeat expansions that reduce the expression of the mitochondrial protein frataxin (FXN). FRDA is characterized by progressive neurodegeneration, with many patients developing cardiomyopathy that progresses to heart failure and death. The potential to reverse or prevent progression of the cardiac phenotype of FRDA was investigated in a FRDA mouse model, using an adeno-associated viral vector (AAV8) containing the coding sequence of the FXN gene. The Fxnflox/null::MCK-Cre conditional knockout mouse (FXN-MCK) has an FXN gene ablation that prevents FXN expression in cardiac and skeletal muscle, leading to cardiac insufficiency, weight loss, and morbidity. FXN-MCK mice received a single intravenous injection of an AAV8 vector containing human (hFXN) or mouse (mFXN) FXN genes under the control of a phosphoglycerate kinase promoter. Compared to vehicle-treated FXN-MCK control mice, AAV-treated FXN-MCK mice displayed increases in body weight, reversal of cardiac deficits, and increases in survival without apparent toxicity in the heart or liver for up to 12 weeks postdose. FXN protein expression in heart tissue was detected in a dose-dependent manner, exhibiting wide distribution throughout the heart similar to wild type, but more speckled. These results support an AAV8-based approach to treat FRDA-associated cardiomyopathy.

L'atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia autosomica recessiva causata principalmente dall’espansione biallelica della ripetizione GAA nel primo introne del gene codificante la proteina mitocondriale fratassina (FXN), riducendone i livelli di espressione. FRDA è caratterizzata da una progressiva neurodegenerazione ed è frequente che i pazienti sviluppino una cardiomiopatia ipertrofica che porta infine ad arresto cardiaco e morte. In questo studio i ricercatori hanno sperimentato metodologie per invertire e prevenire il fenotipo cardiomiopatico di FRDA in un modello murino usando un vettore virale adeno-associato (AAV8) contenente la sequenza codificante del gene FXN. Il modello murino Fxnflox/null::MCK-Cre presenta un knockout condizionale del gene FXN che ne previene l’espressione nel tessuto cardiaco e muscolare, portando ad insufficienza cardiaca, perdita di peso e stato patologico. I topi FXN-MCK hanno ricevuto una singola iniezione intravenosa del vettore virale contenente il gene per FXN umana (hFXN) o murina (mFXN) sotto al controllo del promotore di una fosfoglicerato chinasi. I soggetti trattati con AAV8 hanno mostrato aumento del peso corporeo, inversione dei deficit cardiaci e aumento della sopravvivenza. I livelli di espressione di FXN sono stati quantificati nel tessuto cardiaco, mostrando una distribuzione globale sul tessuto cardiaco in modo simile al Wild Type, anche se con scarsa omogeneità. Questi risultati suggeriscono l’efficacia di una terapia basata sul vettore AAV8 per il trattamento della cardiomiopatia dovuta a FRDA.