Un programma di invecchiamento/autoimmunità definisce la trasformazione precoce dei linfomi extranodali

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common and most aggressive type of non-Hodgkin lymphoma (NHL) and originates from an aberrant germinal center (GC) reaction. A third of diffuse DLBCL patients present with extranodal lymphoma dissemination, which is associated with dismal clinical outcomes and mainly affects patients bearing MYD88L265P mutation (MCD DLBCL subtype). The paper analyzed in the present thesis unveils how MYD88L265P favors extranodal dissemination of DLBCL. Venturutti et al. demonstrate that B cells expressing MYD88L265P activate, proliferate, and differentiate with minimal T-cell co-stimulation, seeding spontaneous GCs. Strikingly, they identify CD11c+T-BET+ aged/autoimmune memory B cells (AiBCs), which arise from GCs and accumulate with age in Myd88L252P (MYD88L265P murine equivalent) mice, as DLBCL precursors. These findings suggest that GC B cells may gradually progress to overt lymphoma, encompassing a defined aged/autoimmune step that could be exploited for DLBCL early detection. Functional GCs are supported by epigenetic rewiring of B lymphocytes. During my internship, I explored the degeneration of GC B cell epigenome in physiological aging. Interestingly, I found that histone acetylation of GC B cells decreases with age in both mice and humans.

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il tipo più comune e aggressivo di linfoma non Hodgkin (NHL) e origina da una reazione aberrante del centro germinativo (GC). Un terzo dei pazienti con DLBCL presenta una disseminazione del linfoma extranodale, associata a esiti clinici sfavorevoli e che colpisce principalmente i pazienti portatori della mutazione MYD88L265P (sottotipo MCD DLBCL). L'articolo analizzato in questa tesi svela come la mutazione MYD88L265P favorisca la disseminazione extranodale del DLBCL. Venturutti et al. dimostrano che le cellule B che esprimono MYD88L265P si attivano, proliferano e differenziano con minima co-stimolazione delle cellule T, generando GC spontanei. Sorprendentemente, identificano le cellule B della memoria invecchiate/autoimmuni CD11c+T-BET+ (AiBCs), che derivano dai GC e si accumulano con l'età nei topi Myd88L252P (equivalente murino di MYD88L265P), come precursori del DLBCL. Questi risultati suggeriscono che le cellule B del GC possano progredire gradualmente fino a diventare linfoma manifesto, passando attraverso una fase definita di invecchiamento/autoimmunità che potrebbe essere sfruttata per la diagnosi precoce del DLBCL. I GC funzionali sono supportati dalla riscrittura epigenetica dei linfociti B. Durante il mio tirocinio, ho esplorato la degenerazione dell'epigenoma delle cellule B del GC durante l'invecchiamento fisiologico. È interessante notare che ho riscontrato una diminuzione dell'acetilazione degli istoni nelle cellule B del GC con l'età, sia nei topi che negli esseri umani.