Ruolo del canale Kv1.3 e dei suoi modulatori nella progressione della malattia di Parkinson

With the present article, researchers, through studies in vitro and in vivo, confirmed the involvement of neuroinflammation in the progression of Parkinson's disease; indeed they noticed an increase in Kv1.3 channel’s expression as a consequence of its interaction with Fyn kinase. This protein regulates channel's activity post-transcriptionally, through direct phosphorilation; moreover it seems that Fyn modulates channel's levels of transcription: as a matter of fact, this protein activates PKCδ kinase, which is responsible for the turning on of p38 MAPK, that contributes to the phosphorilation of SP1, a transcription factor binding on Kv1.3 promoter. The excessive expression of Kv1.3 channel is triggered by αSynagg or LPS and provokes an activation of inflammatory profile in microglia, characterized by the release of TNFα, IL-12, IL-1β. These cytokines kill dopaminergic neurons; for that reason it was tested a channel's inibitor called PAP1, responsible for the drop of cytokines’ mRNA and their activation through inflammasome NRLP3; resulting in a rescue of the fenotype. Considering the central role of channel Kv1.3 in neuroinflammation, due to its positive and negative regulation, respectively with Fyn and PAP1, researchers believe the channel is a relevant biomarker for diagnosis and teraphies against the loss of dopaminergic neurons.

Nel presente articolo, i ricercatori sono andati a confermare con studi in vivo e in vitro il coinvolgimento della neuroinfiammazione nella progressione della malattia di Parkinson, notando un'espressione aumentata del canale potassio voltaggio-dipendente Kv1.3 nella microglia in risposta alla sua interazione con la tirosina chinasi Fyn. Questa proteina è in grado di regolare a livello post-traduzionale l'attività del canale Kv1.3 tramite fosforilazione diretta, oppure influenzarne i livelli di trascrizione: la proteina Fyn infatti attiva la chinasi PKCδ, responsabile dell'attivazione di p38 MAPK (map chinasi), la quale a sua volta contribuisce alla fosforilazione del fattore di trascrizione SP1 che agisce sul promotore del canale Kv1.3. Un'eccessiva espressione del canale viene innescata dal legame di αSynAGG (α-Sinucleina aggregata ) o di LPS (lipopolisaccaride) sui PPR (Pattern Recognition Receptors) e determina l'attivazione di un profilo infiammatorio con rilascio di TNFα, IL-12, IL-1β (rispettivamente Tumor Necrosis Factor-α, Interleuchina 12 e 1β). Queste citochine secrete, portano alla morte i neuroni dopaminergici; quindi ipoteticamente se riuscisse a ridurre la loro sintesi o attivazione, si otterrebbe un recupero del fenotipo sano. A tale scopo è stato testato l'inibitore del canale, PAP-1 (5-(4-fenossibutossi) psoralene), che causa un decremento dei livelli di mRNA delle citochine e della loro attivazione ad opera del complesso proteico dell'inflammasoma NRLP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3), riducendo di conseguenza la quantità di neuroni uccisi. Considerato il contributo del canale Kv1.3 nella neuroinfiammazione, con regolatori positivo e negativo rispettivamente Fyn e PAP-1, esso è stato ritenuto un potente marcatore diagnostico e un bersaglio terapeutico per la malattia di Parkinson.