Come i macrofagi inducono tratti maligni nell'epitelio mammario attraverso le chinasi IKKe/TBK1 e la via della biosintesi della serina

Breast cancer is the most common tumor among women and represents one of the leading causes of cancer-related deaths. Recent research has highlighted the significant impact of chronic inflammation, particularly related to obesity, on the development of breast carcinoma. This thesis examines the malignant properties acquired by mammary epithelial cells when exposed to a macrophage-conditioned medium, as well as the role of IKKε and TBK1 kinases, known for their oncogenic activities in breast tumorigenesis, and their influence on the serine biosynthetic pathway (SBP), which is crucial for cancer cell metabolism. Through the use of in vitro, ex vivo, and in vivo experimental models, the relationship between obesity, infiltrating macrophages, and the activation of IKKε in the context of breast cancer was analyzed. These findings suggest that the upregulation of IKKε, triggered by macrophage infiltration in mammary adipose tissue, could be involved in tumor progression, indicating that regulating the serine pathway might be a strategic therapy to reduce breast cancer risk in obese patients. The outcomes of this study provide new scenarios for the development of targeted therapies that could improve prevention strategies, particularly proposing the use of amlexanox, an FDA-approved drug, to reduce obesity-associated breast cancer risk.

Il cancro al seno è il tumore più diffuso tra le donne e rappresenta una delle principali cause di decessi per cancro. Odierne ricerche hanno sottolineato l’impatto significativo dell'infiammazione cronica, legata in particolare all'obesità, nello sviluppo del carcinoma mammario. Questa tesi esamina le proprietà maligne acquisite dalle cellule epiteliali mammarie quando esposte ad un mezzo condizionato dai macrofagi ed il ruolo delle chinasi IKKε e TBK1, riconosciute per le loro attività oncogeniche nella tumorigenesi del seno, e la loro influenza sulla via biosintetica della serina (SBP), cruciale per il metabolismo delle cellule tumorali. Attraverso l’utilizzo di modelli sperimentali in vitro, ex vivo e in vivo, è stata analizzata la relazione tra obesità, macrofagi infiltranti e l'attivazione di IKKε nell’ambito del cancro al seno. Questi risultati suggeriscono che la sovra-regolazione di IKKε, innescata dall'infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo mammario, potrebbe essere coinvolta nella progressione del tumore, indicando che la regolazione della via della serina potrebbe essere una terapia strategia per ridurre il rischio di cancro al seno nelle pazienti obese. Gli esiti di questo studio forniscono nuovi scenari per la creazione di terapie mirate che potrebbero migliorare le strategie di prevenzione, in particolare viene proposto l’utilizzo di amlexanox, farmaco approvato dalla FDA, per ridurre il rischio di cancro al seno associato all’obesità.