Caratterizzazione dei modelli derivanti da iPSC con mutazioni nel gene POLG

I mitocondri sono organelli fondamentali delle cellule eucarioti necessari per la produzione di ATP, principale fonte energetica delle cellule, e per molte altre funzioni cellulari. Sono dotati di un DNA mitocondriale (mtDNA) con geni che codificano per alcune proteine mitocondriali, ma la maggior parte di esse (99%) sono codificate dal genoma nucleare. Per esempio, il gene nucleare POLG codifica per la subunità catalitica della DNA polimerasi mitocondriale, responsabile della replicazione del genoma dell’organello. Mutazioni in POLG possono causare varie malattie con insorgenza nella prima infanzia o nelle fasi successive dello sviluppo e con fenotipo neurologico, caratterizzate da deplezioni del mtDNA. Le mutazioni in POLG colpiscono circa il 2% della popolazione e tra le patologie più severi si individuano la sindrome di Alpers-Huttenlocher e MEMSA (epilessia mioclonica miopatia sensoriale atassia). Lo studio dei meccanismi di tali malattie è stato ostacolato dall’accesso limitato ai tessuti umani, specialmente i neuroni. Gli autori dell’articolo hanno sfruttato cellule con mutazioni in POLG per generare cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) da cui hanno derivato precursori neurali e neuroni dopaminergici. Questi ultimi erano caratterizzati da perdita di DNA mitocondriale e ridotta attività del complesso I della catena respiratoria, aumentata produzione di ROS, incremento di uno stato irreversibile di arresto della proliferazione cellulare e, in cellule con mutazioni POLG in eterozigosi, attivazione della mitofagia.