La somministrazione mediata da AAV della Placofilina-2a arresta la progressione della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nei cuori murini: evidenze precliniche a supporto della terapia genica negli esseri umani

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is an autosomal dominant-transmitted genetic disease with incomplete penetrance, frequently caused by pathogenic variants in the PKP2 gene that lead to an initial disruption of desmosomes resulting in fibroadipose infiltration and loss of myocardial mass, causing potentially fatal arrhythmias. ARVC has a median age of onset between 20 and 40 years and the incidence is estimated to be between 1/2000 and 1/5000, with a higher prevalence in men than in women. Although the damage associated with the loss of myocardial mass is not reversible, this study tested the hypothesis that adeno-associated viral vector AAVrH.74-mediated delivery of the exogenous PKP2a gene into the PKP2-cKO mouse model, under a PKP2-deficient condition, can arrest disease progression, significantly prolonging life expectancy. This study demonstrates how AAVrh.74-PKP2a administration in mouse models leads to the production and proper localization of PKP2 in adult cardiac myocytes leading to 100% survival by preventing right ventricular dilatation and arresting left ventricular functional decline. Thus, the potential of AAVrh.74-PKP2a as a therapy for ARVC in both early and advanced stages of the disease is demonstrated.

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta, causata frequentemente da varianti patogene nel gene PKP2 che portano ad un’iniziale alterazione dei desmosomi con conseguente infiltrazione fibroadiposa e perdita di massa miocardica, causa di aritmie potenzialmente fatali. L’ARVC presenta un’età media di esordio tra i 20 e i 40 anni e l’incidenza è stimata tra 1/2000 e 1/5000, con una prevalenza più alta negli uomini rispetto alle donne. Sebbene il danno associato alla perdita di massa miocardica non sia reversibile, è stata testata l’ipotesi che la somministrazione mediata dal vettore virale adeno-associato AAVrH.74 del gene PKP2a esogeno nel modello murino PKP2-cKO, in una condizione di carenza di PKP2, possa arrestare la progressione della malattia, prolungando significativamente l’aspettativa di vita. Tale studio dimostra come la somministrazione di AAVrh.74-PKP2a in modelli murini porti alla produzione e alla corretta localizzazione di PKP2 nei miociti cardiaci adulti portando ad una sopravvivenza del 100% prevenendo la dilatazione del ventricolo destro e arrestando il declino funzionale del ventricolo sinistro. Si dimostra così il potenziale di AAVrh.74-PKP2a come terapia per l’ARVC sia nelle fasi iniziali che in quelle più avanzate della malattia.