Non-medullary thyroid carcinoma (NMTC) is the most common endocrine tumor and originates from the follicular epithelial cells of the thyroid. It is defined as familial variant (FNMTC) when two or more first-degree relatives are affected, in the absence of environmental factors. Furthermore, it manifests early with a worse outcome compared to sporadic cases. The genetic predisposition of FNMTC and its mechanisms are unclear, contributing to the importance of research on susceptibility genes to improve diagnosis and treatment. Here, I intend to analyze a recent article, published in 2024, which studies a family with five affected members. Whole-exome sequencing analyses identified a missense mutation in the PAK4 gene (I417T), in these subjects, as well as in other patients with FNMTC and sporadic non-medullary thyroid carcinoma. Additionally, experiments on cellular phenotypes in vitro and lung metastasis models in vivo were conducted to compare differences between PAK4 wild-type and PAK4 mutant cell lines. Functional studies of PAK4 I417T show that this mutation alters the protein structure, compromising its stability, hydrophobicity, and phosphorylation sites. Compared to the wild-type cell line, PAK4 I417T demonstrates increased proliferation, invasiveness, and inhibition of apoptosis. The obtained results suggest that PAK4 could be a potential susceptibility gene for FNMTC.

Il carcinoma tiroideo non midollare (NMTC) è il tumore endocrino più comune, originato dalle cellule epiteliali follicolari della tiroide. La variante familiare (FNMTC), definita quando due o più parenti di primo grado sono affetti senza altri fattori ambientali, si manifesta precocemente con un esito peggiore rispetto ai casi sporadici. La predisposizione genetica del FNMTC e i suoi meccanismi sono poco chiari, sottolineando l'importanza della ricerca sui geni di suscettibilità per migliorare diagnosi e trattamento. Si intende qui analizzare un articolo recente, pubblicato nel 2024, in cui è stato condotto uno studio su una famiglia con cinque membri affetti dalla malattia. Analisi di whole-exome sequencing hanno portato ad individuare in tali soggetti, nonché in altri pazienti con FNMTC e con carcinoma tiroideo non midollare sporadico, una mutazione missenso del gene PAK4 (I417T). Inoltre, sono stati condotti esperimenti sul fenotipo cellulare in vitro e modelli di metastasi a distanza polmonare in vivo per poter confrontare le differenze tra le linee cellulari PAK4 wild-type e PAK4 mutanti. Studi funzionali di PAK4 I417T mostrano che questa mutazione altera la struttura della proteina compromettendone la stabilità, l'idrofobicità e i siti di fosforilazione. Rispetto alla linea cellulare wild-type, PAK4 I417T dimostra una maggiore proliferazione, invasività e inibizione dell'apoptosi. I risultati ottenuti suggeriscono che PAK4 possa essere un potenziale gene di suscettibilità per FNMTC.

Ruolo del gene PAK4 nella suscettibilità al carcinoma familiare non midollare della tiroide

VUKOVIC, MIA
2023/2024

Abstract

Non-medullary thyroid carcinoma (NMTC) is the most common endocrine tumor and originates from the follicular epithelial cells of the thyroid. It is defined as familial variant (FNMTC) when two or more first-degree relatives are affected, in the absence of environmental factors. Furthermore, it manifests early with a worse outcome compared to sporadic cases. The genetic predisposition of FNMTC and its mechanisms are unclear, contributing to the importance of research on susceptibility genes to improve diagnosis and treatment. Here, I intend to analyze a recent article, published in 2024, which studies a family with five affected members. Whole-exome sequencing analyses identified a missense mutation in the PAK4 gene (I417T), in these subjects, as well as in other patients with FNMTC and sporadic non-medullary thyroid carcinoma. Additionally, experiments on cellular phenotypes in vitro and lung metastasis models in vivo were conducted to compare differences between PAK4 wild-type and PAK4 mutant cell lines. Functional studies of PAK4 I417T show that this mutation alters the protein structure, compromising its stability, hydrophobicity, and phosphorylation sites. Compared to the wild-type cell line, PAK4 I417T demonstrates increased proliferation, invasiveness, and inhibition of apoptosis. The obtained results suggest that PAK4 could be a potential susceptibility gene for FNMTC.
2023
Role of the PAK4 gene in susceptibility to familial non-medullary thyroid carcinoma
Il carcinoma tiroideo non midollare (NMTC) è il tumore endocrino più comune, originato dalle cellule epiteliali follicolari della tiroide. La variante familiare (FNMTC), definita quando due o più parenti di primo grado sono affetti senza altri fattori ambientali, si manifesta precocemente con un esito peggiore rispetto ai casi sporadici. La predisposizione genetica del FNMTC e i suoi meccanismi sono poco chiari, sottolineando l'importanza della ricerca sui geni di suscettibilità per migliorare diagnosi e trattamento. Si intende qui analizzare un articolo recente, pubblicato nel 2024, in cui è stato condotto uno studio su una famiglia con cinque membri affetti dalla malattia. Analisi di whole-exome sequencing hanno portato ad individuare in tali soggetti, nonché in altri pazienti con FNMTC e con carcinoma tiroideo non midollare sporadico, una mutazione missenso del gene PAK4 (I417T). Inoltre, sono stati condotti esperimenti sul fenotipo cellulare in vitro e modelli di metastasi a distanza polmonare in vivo per poter confrontare le differenze tra le linee cellulari PAK4 wild-type e PAK4 mutanti. Studi funzionali di PAK4 I417T mostrano che questa mutazione altera la struttura della proteina compromettendone la stabilità, l'idrofobicità e i siti di fosforilazione. Rispetto alla linea cellulare wild-type, PAK4 I417T dimostra una maggiore proliferazione, invasività e inibizione dell'apoptosi. I risultati ottenuti suggeriscono che PAK4 possa essere un potenziale gene di suscettibilità per FNMTC.
FNMTC
PAK4
Carcinoma tiroide
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
Vukovic_Mia.pdf

accesso aperto

Dimensione 2.35 MB
Formato Adobe PDF
2.35 MB Adobe PDF Visualizza/Apri

The text of this website © Università degli studi di Padova. Full Text are published under a non-exclusive license. Metadata are under a CC0 License

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/70618