Proteostasis is the dynamic regulation of a functional proteome to ensure the proper folding of newly synthetized proteins e the degradation of the misfolded ones. Loss of proteostasis is often observed in age-related neurodegenerative disorders and it is due to the loss of functionality in its two main degradation systems, the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy-lysosome system. USP14 is a deubiquitinating enzyme (DUBs) associated with the proteasome that can inhibit the degradation of ubiquitin-tagged proteins by removing ubiquitin from the substrates. Enhancement of proteostasis mechanisms by USP14 inhibition may offer a way to reduce the accumulation of aberrant proteins in neurodegenerative conditions. Importantly, selective small-molecule inhibitors of USP14 are available. This study focuses on the evaluation of new USP14 inhibitors effects. The aim is to find the optimal concentration and treatment of these inhibitors, using Drosophila melanogaster as in vivo mode.

La proteostasi è la regolazione dinamica di un proteoma funzionale per garantire il corretto ripiegamento delle proteine di nuova sintesi e la degradazione di quelle mal ripiegate. La perdita di proteostasi è spesso osservata nei disturbi neurodegenerativi legati all'età ed è dovuta alla perdita di funzionalità nei suoi due principali sistemi di degradazione, il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) e il sistema autofagia-lisosoma. USP14 è un enzima deubiquitinante (DUBs) associato al proteasoma che può inibire la degradazione delle proteine contrassegnate da ubiquitina rimuovendo l'ubiquitina dai substrati. Il miglioramento dei meccanismi di proteostasi tramite l'inibizione di USP14 può offrire un modo per ridurre l'accumulo di proteine aberranti nelle condizioni neurodegenerative. È importante notare che sono disponibili inibitori selettivi di piccole molecole di USP14. Questo studio si concentra sulla valutazione degli effetti dei nuovi inibitori di USP14. L'obiettivo è trovare la concentrazione e il trattamento ottimali di questi inibitori, utilizzando Drosophila melanogaster come modello in vivo.

Caratterizzazione in vivo in flies dei nuovi inibitori di USP14

VIVIANI, PIETRO
2023/2024

Abstract

Proteostasis is the dynamic regulation of a functional proteome to ensure the proper folding of newly synthetized proteins e the degradation of the misfolded ones. Loss of proteostasis is often observed in age-related neurodegenerative disorders and it is due to the loss of functionality in its two main degradation systems, the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy-lysosome system. USP14 is a deubiquitinating enzyme (DUBs) associated with the proteasome that can inhibit the degradation of ubiquitin-tagged proteins by removing ubiquitin from the substrates. Enhancement of proteostasis mechanisms by USP14 inhibition may offer a way to reduce the accumulation of aberrant proteins in neurodegenerative conditions. Importantly, selective small-molecule inhibitors of USP14 are available. This study focuses on the evaluation of new USP14 inhibitors effects. The aim is to find the optimal concentration and treatment of these inhibitors, using Drosophila melanogaster as in vivo mode.
2023
In vivo characterization in flies of new USP14 inhibitors
La proteostasi è la regolazione dinamica di un proteoma funzionale per garantire il corretto ripiegamento delle proteine di nuova sintesi e la degradazione di quelle mal ripiegate. La perdita di proteostasi è spesso osservata nei disturbi neurodegenerativi legati all'età ed è dovuta alla perdita di funzionalità nei suoi due principali sistemi di degradazione, il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) e il sistema autofagia-lisosoma. USP14 è un enzima deubiquitinante (DUBs) associato al proteasoma che può inibire la degradazione delle proteine contrassegnate da ubiquitina rimuovendo l'ubiquitina dai substrati. Il miglioramento dei meccanismi di proteostasi tramite l'inibizione di USP14 può offrire un modo per ridurre l'accumulo di proteine aberranti nelle condizioni neurodegenerative. È importante notare che sono disponibili inibitori selettivi di piccole molecole di USP14. Questo studio si concentra sulla valutazione degli effetti dei nuovi inibitori di USP14. L'obiettivo è trovare la concentrazione e il trattamento ottimali di questi inibitori, utilizzando Drosophila melanogaster come modello in vivo.
Drosophila
Proteostasi
Inibitori di USP14
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