Ruolo prognostico e predittivo delle mutazioni di KRAS in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: uno studio osservazionale, monocentrico, prospettico e retrospettivo

Presupposti dello studio: Le mutazioni di KRAS sono il più frequente driver oncogenico nel tumore del polmone non a piccole cellule. La sostituzione di un residuo di glicina con un residuo di cisteina a livello del codone 12 dell’esone 2 (G12C) costituisce circa il 40% delle mutazioni di KRAS nel NSCLC ed è presente nel 10-13% dei pazienti con adenocarcinoma. Per circa quattro decenni non è stato possibile individuare una terapia target per le mutazioni di KRAS, fino allo sviluppo di piccole molecole, come sotorasib e adagrasib. L’introduzione di questi farmaci nella pratica clinica rende di fondamentale importanza capire l’impatto delle mutazioni di KRAS nella risposta all’immunoterapia e alla chemio-immunoterapia, che attualmente costituiscono la prima linea di trattamento nei pazienti considerati. Scopo dello studio: La ricerca si pone come obiettivo principale la valutazione della sopravvivenza libera da progressione in presenza di mutazioni KRAS G12C e KRAS non-G12C in pazienti con NSCLC in stadio avanzato, trattati in prima linea con immunoterapia e chemio-immunoterapia. Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sopravvivenza globale e del tasso di risposta alla terapia in relazione alle mutazioni di KRAS. Sono stati inoltre analizzati l’impatto delle mutazioni di KRAS sul fenotipo clinico e l’eventuale presenza di fattori clinico-patologici con ruolo predittivo o prognostico. Materiali e metodi: La ricerca condotta è di tipo osservazionale prospettico e retrospettivo. L’analisi ha incluso 127 pazienti con NSCLC KRAS mutato in stadio avanzato trattati presso l’Istituto Oncologico Veneto tra il 2013 e il 2023. Il calcolo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e globale (OS) mediana, compresi i limiti superiori e inferiori dell’intervallo di confidenza al 95%, è stato effettuato utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Sono state quindi condotte le analisi univariate e multivariate mediante il modello di regressione di Cox. La migliore risposta alla terapia è stata valutata secondo i criteri RECIST 1.1. Risultati: La PFS mediana è di 11.47 mesi nei pazienti con mutazione G12C e di 8.87 mesi nei pazienti con mutazioni non-G12C (p=0.89). Per i pazienti con mutazione G12C, la sopravvivenza globale mediana è di 18.70 mesi, mentre nei pazienti con mutazioni non-G12C si riscontra una OS di 13.70 mesi (p=0.46). Le mutazioni di KRAS non influenzano in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione e globale anche qualora i pazienti vengano analizzati separatamente sulla base della terapia di prima linea somministrata: immunoterapia o chemio-immunoterapia. All’analisi multivariata, ECOG-PS≥2 è un fattore prognostico negativo sia per la sopravvivenza libera da progressione (HR 3.62, 95% CI 1.93-6.79, p<0.001), sia per la sopravvivenza globale (HR 1.99, 95% CI 1.03-3.84, p=0.04). Il tasso di risposta alla terapia (ORR) è pari al 41.67% tra i pazienti con mutazione G12C e al 39.44% tra i pazienti con mutazioni non-G12C (p=0.099). Considerando i soli pazienti trattati con l’immunoterapia, il tasso di risposta è del 44.44% nei pazienti con mutazione G12C e del 46.88% nei pazienti con mutazioni non-G12C (p=0.628). Nei pazienti trattati con chemio-immunoterapia, il tasso di risposta è del 38.89% nei pazienti con mutazione G12C e del 33.33% nei pazienti con mutazioni non-G12C (p=0.0503). Conclusioni: La ricerca non ha potuto dare evidenza di un ruolo predittivo o prognostico delle mutazioni di KRAS nella risposta all’immunoterapia e alla chemio-immunoterapia in pazienti con NSCLC KRAS mutato in stadio avanzato.