Liver Resection Versus Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma with Vascular Invasion: A Comparative Outcome Study

Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and still represents a major global healthcare concern. Liver resection (LR) is a first-line therapeutic option but remains applicable in a low percentage of HCC patients. Although the BCLC algorithm endorsed by the major guidelines suggests systemic therapy (ST) as the only feasible option for HCC with macrovascular invasion (MVI), according to evidence from the literature, LR has recently achieved better results than Sorafenib. However, no studies have compared LR with Atezo+Beva, which is the current standard of care for these patients. In the present study, we sought to compare the effectiveness of LR and ST (SOR and Atezo-Beva) in HCC non-metastatic patients with MVI. Materials and Methods: Only non-metastatic HCC patients with macrovascular invasion were considered. Hence, 211 patients were selected from the HE.RC.O.LE.S. register (n=5441) as the study group (LR), whereas 342 patients were selected from the ITA.LI.CA register (n=8166) as the control group (244 Sorafenib and 98 Atezo-Beva). The OS and progression-free-survival (PFS) curves were calculated using the Kaplan-Meier technique and compared with the log-rank test. A Cox regression model was used to calculate the survival benefit of LR compared to systemic therapies and to identify OS and DFS predictors through univariate and multivariate analyses. Since this study aimed to compare three potential treatments in advanced HCC patients, we used inverse probability weights (IPW) calculated using generalised boosted models to decrease the selection bias among groups. Results: Between 2016 and 2024, 553 patients with HCC with MVI were enrolled: 211 in LR, 244 in SOR, and 98 in AB groups. Age, sex, Charlson Comorbidity index, PST, BMI, Child-Pugh grade, MELD, platelets count, aetiology of cirrhosis, MVI number, and diameter of nodules, and alpha-fetoprotein were weighted by IPW to create two SOR and AB pseudo-populations balanced with the LR group. After that, OS at 1-3, and 5 years was 75%, 51% and 22% for the LR group; 48%, 18% and 8% for SOR; and 59%, 27%, and 8% for AB (p< 0.001). At Cox IPW-weighted multivariable regression, the survival benefit of LR over SOR was confirmed (SOR vs. LR: HR 1.96, 95% CI 1.34-2.85, p<0.001). The survival benefit was also evident over AB (AB vs. LR: HR 1.73, 95% CI 0.96-3.10, p=0.068), although not statistically significant. PFS analysis in weighted and unweighted populations and the relative multivariable Cox regression did not yield significant results. Conclusions: This study, the first to directly compare LR with AB in patients with HCC and MV) without extra-hepatic metastases, makes a unique and significant contribution to the field. The findings, demonstrating LR's significantly better OS, including higher 1-, 3-, and 5-year survival rates and more prolonged median survival compared to systemic therapy (ST), underscore the importance of this research. While AB shows improved outcomes over SOR, LR remains the most effective treatment. Future research should focus on diverse populations, longer follow-ups, and prospective randomized trials to validate these findings.

Presupposti e Scopo dello studio: Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei tumori più comuni a livello mondiale e rappresenta ancora una delle principali preoccupazioni per la sanità globale. La resezione epatica (LR) è una delle prime opzioni terapeutiche, ma rimane applicabile a una bassa percentuale di pazienti con HCC. Sebbene l'algoritmo BCLC, sostenuto dalle principali linee guida, suggerisca la terapia sistemica (ST) come unica opzione fattibile per l'HCC con invasione macrovascolare (MVI), secondo le evidenze della letteratura la LR ha recentemente ottenuto risultati migliori rispetto al Sorafenib. Tuttavia, nessuno studio ha confrontato la LR con Atezo+Beva, che è l'attuale standard di cura per questi pazienti. Nel presente studio abbiamo cercato di confrontare l'efficacia della LR e della ST (SOR e Atezo-Beva) in pazienti non metastatici con HCC e MVI. Materiali e Metodi: Sono stati considerati solo pazienti non metastatici con HCC e invasione macrovascolare. Pertanto, 211 pazienti sono stati selezionati dal registro HE.RC.O.LE.S. (n=5441) come gruppo di studio (LR), mentre 342 pazienti sono stati selezionati dal registro ITA.LI.CA (n=8166) come gruppo di controllo (244 Sorafenib e 98 Atezo-Beva). Le curve di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono state calcolate utilizzando la tecnica di Kaplan-Meier e confrontate con il test log-rank. È stato utilizzato un modello di regressione di Cox per calcolare il beneficio di sopravvivenza della LR rispetto alle terapie sistemiche e per identificare i predittori di OS e DFS attraverso analisi univariate e multivariate. Poiché lo scopo di questo studio era confrontare tre potenziali trattamenti in pazienti con HCC avanzato, sono stati utilizzati pesi di probabilità inversi (IPW) calcolati utilizzando modelli potenziati generalizzati per ridurre il bias di selezione tra i gruppi. Risultati: Tra il 2016 e il 2024 sono stati arruolati 553 pazienti con HCC e MVI: 211 nel gruppo LR, 244 nel gruppo SOR e 98 nel gruppo AB. Età, sesso, indice di comorbilità di Charlson, PST, BMI, grado di Child-Pugh, MELD, conteggio delle piastrine, eziologia della cirrosi, numero di MVI, diametro dei noduli e alfa-fetoproteina sono stati ponderati con IPW per creare due pseudo-popolazioni SOR e AB bilanciate con il gruppo LR. Dopo questo bilanciamento, la OS a 1, 3 e 5 anni è stata del 75%, 51% e 22% per il gruppo LR; 48%, 18% e 8% per il gruppo SOR; e 59%, 27% e 8% per il gruppo AB (p<0,001). Alla regressione multivariata di Cox pesata con IPW, è stato confermato il beneficio di sopravvivenza della LR rispetto al SOR (SOR vs. LR: HR 1,96, IC 95% 1,34-2,85, p<0,001). Il beneficio di sopravvivenza è stato evidente anche rispetto all'AB (AB vs. LR: HR 1,73, IC 95% 0,96-3,10, p=0,068), sebbene non statisticamente significativo. L'analisi della PFS nelle popolazioni ponderate e non ponderate e la relativa regressione multivariata di Cox non hanno dato risultati significativi. Conclusioni: Questo studio, il primo a confrontare direttamente LR con AB in pazienti con HCC e MVI senza metastasi extra-epatiche, rappresenta un contributo unico e significativo nel campo. I risultati, che dimostrano una OS significativamente migliore della LR, inclusi tassi di sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni più elevati e una sopravvivenza mediana più lunga rispetto alla terapia sistemica (ST), sottolineano l'importanza di questa ricerca. Sebbene AB mostri risultati migliori rispetto al SOR, la LR rimane il trattamento più efficace. Le ricerche future dovrebbero concentrarsi su popolazioni diverse, follow-up più lunghi e studi randomizzati prospettici per validare questi risultati.