Identificazione di potenziali antagonisti duali del recettore adenosinico A2A mediante virtual screening di inibitori di CD73 per la terapia antitumorale

This thesis project aimed to identify potential antagonists of the adenosine receptor A2A, starting from a database of molecules containing inhibitors of ecto-5'-nucleotidase CD73. The objective was to develop a new oncological strategy, considering the antagonization of A2A combined with the inhibition of CD73, given the positive effect of adenosine on tumor development. The work focused on the preparation of the protein structures of CD73 and A2A, paying particular attention to crystallographic peculiarities. Virtual screening was guided by pharmacophoric models to identify molecules capable of interacting with adenosine pockets. The docking phases led to a new database with 26 molecules, divided into three subgroups. Analysis using molecular dynamics TTMD of five representative molecules indicated promising potential, although further studies are required. To identify the most interesting compounds, the pKi predictor and ∆Ghydr were considered, emphasizing interactivity and solubility. The best molecules will be optimized and tested on the A2A receptor, with the goal of developing new dual ligands with therapeutic potential in immunoncology. A single molecule balanced on two targets offers advantages in terms of pharmacokinetics, avoiding pharmacological interactions, and increasing patient compliance.

Questo progetto di tesi si proponeva di identificare potenziali antagonisti del recettore adenosinico A2A, partendo da un database di molecole contenenti inibitori dell'ecto-5'-nucleotidasi CD73. L'obiettivo era sviluppare una nuova strategia oncologica, considerando l'antagonizzazione di A2A unita all'inibizione di CD73, dato l'effetto positivo dell'adenosina sullo sviluppo tumorale. Il lavoro si è concentrato sulla preparazione delle strutture proteiche di CD73 e A2A, con particolare attenzione alle peculiarità cristallografiche. Il virtual screening è stato guidato da modelli farmacoforici per identificare molecole capaci di interagire con le tasche adenosiniche. Le fasi di docking hanno portato a un nuovo database con 26 molecole, suddivise in tre sottogruppi. L'analisi mediante dinamica molecolare TTMD di cinque molecole rappresentative ha indicato potenzialità promettenti, sebbene siano necessari ulteriori studi. Per identificare i composti più interessanti, sono stati considerati il pKi predictor e il ∆Ghydr, enfatizzando interattività e solubilità. Le molecole migliori saranno ottimizzate e testate sul recettore A2A, con l'obiettivo di sviluppare nuovi ligandi duali con potenziale terapeutico in immunoncologia. La singola molecola bilanciata su due bersagli offre vantaggi in termini di farmacocinetica, evitando interazioni farmacologiche e aumentando la compliance del paziente.