Caratterizzazione delle manifestazioni cutanee e annessiali in una coorte di pazienti affetti da cardiomiopatia da desmoplachina: uno studio retrospettivo monocentrico.

Background Desmoplakin (DSP) is a critical protein in desmosomes, specialized intercellular junctions essential for cell adhesion, as well as for the integrity, function, and development of various tissues, particularly the myocardium and the epidermis. Pathogenic mutations in the DSP gene can disrupt desmosomal structure and function, leading to disorders of the skin and appendages (e.g., palmoplantar keratoderma, woolly hair), myocardial diseases (arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM), or combined conditions (cardiocutaneous syndromes). Among the various ACM subtypes, desmoplakin-related ACM is one of the most severe, marked by a heightened risk of malignant arrhythmias and sudden cardiac death. Furthermore, approximately 50% of affected individuals exhibit pathological skin phenotypes. Aim of the study This study aimed to characterize the cutaneous and appendageal abnormalities in individuals with DSP-related arrhythmogenic cardiomyopathy and to explore potential associations between the severity of cutaneous and cardiac phenotypes. Materials and Methods This retrospective single-center cohort study included 20 individuals diagnosed with arrhythmogenic cardiomyopathy (based on ITF 2010 and/or Padua criteria) and confirmed to have pathogenic or likely pathogenic DSP gene mutations. Participants underwent standardized cardiological assessments, including family and personal medical history, 12-lead ECG, 24-hour Holter monitoring, two-dimensional echocardiography with Doppler analysis, and gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance imaging (MRI). Comprehensive dermatological evaluations were also performed, encompassing medical history and clinical examination with a focus on palmoplantar skin and scalp. Concurrent dermatological conditions were also assessed. Demographic, clinical, and instrumental data were systematically collected and stored in a dedicated database. Results The study included 20 patients with a median age at diagnosis of 29 years, all with DSP-related arrhythmogenic cardiomyopathy. A statistically significant correlation was observed between plantar keratoderma and episodes of dyspnea (p=0.05), T-wave inversion on ECG (p=0.03), increased indexed left ventricular end-diastolic volume (p=0.01), and the likelihood of ICD implantation (p=0.05). Additionally, the severity of plantar keratoderma was significantly associated with increased indexed left ventricular end-diastolic volume (p=0.01) and showed a trend toward significance for reduced left ventricular ejection fraction (p=0.08). A similar trend was noted for the association between palmar keratoderma and episodes of chest pain (p=0.06). It has also been found a higher prevalence, compared to the one estimated in the general population, of mild psoriasis (PASI <10). Conclusions The results of this study highlight the importance of comprehensive dermatological evaluations in individuals with DSP gene variants. Such assessments not only facilitate early identification of potential cutaneous comorbidities but also offer prognostic insights into cardiac outcomes. Further analysis of DSP mutation-related cutaneous manifestations revealed a link with mild psoriasis (PASI<10) that should be more carefully studied. Furthermore, additional studies are needed to assess whether mutations in the DSP gene could be recognized as predictive factors for the onset and/or progression of psoriasis.

Presupposti dello studio: La desmoplachina (DSP) è una proteina fondamentale del desmosoma: un tipo di giunzione intercellulare che, oltre a garantire l’adesione tra le cellule, è fondamentale per l’integrità, il funzionamento e lo sviluppo di vari tessuti, in particolare il miocardio e l’epidermide. Infatti, l’alterazione strutturale e funzionale del desmosoma, determinato da una mutazione patogenetica del gene DSP, può essere causa di patologie della cute e/o degli annessi (es. cheratoderma palmo-plantare, capelli lanosi), del miocardio (cardiomiopatia aritmogena) o di entrambi (sindromi cardiocutanee). La cardiomiopatia aritmogena (ACM) da desmoplachina è una delle forme più gravi tra i numerosi tipi di ACM esistenti, caratterizzata da una maggiore propensione allo sviluppo di aritmie maligne e di andare incontro a morte improvvisa. Inoltre, in circa il 50% di tali pazienti, è stato descritto un fenotipo cutaneo patologico. Scopo dello studio: L’obiettivo dello studio è stato quello di caratterizzare le alterazioni cutanee ed annessiali dei soggetti affetti da cardiomiopatia aritmogena causata da mutazione patogenetica della desmoplachina e indagare la presenza di un’associazione tra la gravità del fenotipo cutaneo e di quello cardiaco. Materiali e metodi: È stato svolto uno studio di coorte retrospettivo monocentrico arruolando un campione di 20 soggetti affetti da cardiomiopatia aritmogena (diagnosi secondo i criteri ITF 2010 e/o criteri di Padova) e risultati positivi ad un test genetico con evidenza di una mutazione patogenetica o probabilmente patogenetica del gene DSP. I pazienti sono stati sottoposti ad una valutazione cardiologica con protocollo standardizzato comprendente l’anamnesi familiare e personale, l’ECG, il monitoraggio Holter, l’ecocardiogramma e la risonanza magnetica cardiaca con mezzo di contrasto al gadolinio. Successivamente è stata eseguita una valutazione dermatologica completa comprendente anamnesi ed esame clinico, con particolare attenzione alla cute palmoplantare e al cuoio capelluto. È stata inoltre valutata la presenza di patologie cutanee concomitanti. I dati relativi alle caratteristiche demografiche, anamnestiche, cliniche e strumentali dei pazienti sono stati raccolti e inseriti in un database apposito, costantemente aggiornato. Risultati: Sono stati inclusi 20 pazienti con età mediana alla diagnosi pari a 29 anni affetti da cardiomiopatia aritmogena da DSP. Dalle nostre analisi è emersa una relazione statisticamente significativa tra la presenza di cheratoderma plantare e di episodi di dispnea (p=0,05), inversione dell’onda T all’ECG (p=0,03), aumento del LV-TDVi (p=0,01) e probabilità di impianto di ICD (p=0,05). Inoltre, è stata riscontrata un’associazione significativa tra la severità del cheratoderma plantare e l’aumento del volume telediastolico indicizzato del ventricolo sinistro (p=0,01) e una tendenza alla significatività dell’associazione tra la severità del cheratoderma e la riduzione della FE dello stesso ventricolo (p=0,08). Infine, abbiamo riscontrato anche una tendenza alla significatività dell’associazione tra cheratoderma palmare ed episodi di dolore toracico (p=0,06). È stata anche riscontrata una maggiore prevalenza, in confronto a quella stimata nella popolazione generale, di psoriasi lieve (PASI<10). Conclusioni: I risultati del nostro studio sottolineano l’importanza di un’approfondita valutazione dermatologica nei soggetti con varianti genetiche del gene DSP, non solo per il riconoscimento precoce di eventuali comorbilità cutanee, ma anche per il loro potenziale valore prognostico sul piano cardiologico. Inoltre, ulteriori studi sono necessari per valutare se le mutazioni del gene DSP possano essere riconosciute come dei fattori predittivi per la comparsa e/o la progressione della patologia psoriasica.