Valutazione preclinica dell’attività antidepressiva del d-metadone e dei suoi derivati.

Secondo l’organizzazione mondiale della sanità nel 2023 circa 280 milioni di persone hanno sofferto di depressione, in particolare le donne. In commercio sono presenti diverse terapie per la depressione e la maggior parte di esse si basa sull’ipotesi monoaminergica, che vede come causa della depressione una riduzione di neurotrasmettitori quali noradrenalina e serotonina. Tuttavia, questi farmaci non sempre sono efficaci nel trattamento della patologia e una percentuale di quasi un terzo dei pazienti non risponde al trattamento. Questo ha spinto la ricerca ad analizzare più a fondo la patologia con lo scopo di identificare nuovi target terapeutici. Si ipotizza che alla base della patogenesi della depressione ci sia una compromissione della plasticità sinaptica causata da un’alterazione della segnalazione glutammatergica attraverso il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia degli antagonisti non competitivi del recettore NMDA nel ripristino della plasticità sinaptica. Un esempio è il d-metadone, che in letteratura ha dimostrato un rapido effetto antidepressivo in trial clinici di fase 2 e risultati promettenti in uno studio di fase 3. L’obiettivo di questa tesi è stato quello di studiare a livello preclinico l’attività antidepressiva del d-metadone, con lo scopo di sviluppare un modello murino valido, che possa essere utilizzato per confrontare gli effetti del d-metadone con quelli di nuovi derivati con potenziale attività antidepressiva. Nello studio sono stati eseguiti classici protocolli di farmacologia comportamentale per valutare l’attività antidepressiva. Nel primo protocollo sperimentale due gruppi di topi C57BL/6J sono stati trattati con una singola iniezione intraperitoneale di d-metadone alla dose di 20 mg/Kg o di soluzione salina (veicolo). Dai test comportamentali è stato evidenziato che nell’open field test non c’è differenza nell’attività locomotoria tra il gruppo trattato con d-metadone e il veicolo, nello splash test c’è un aumento statisticamente significativo del tempo di grooming nel gruppo trattato con d-metadone e nel direct sociability test non c’è differenza nel tempo di sociabilità tra i due gruppi sperimentali. Si è poi testato un derivato del d-metadone alla dose di 20 mg/Kg, LNM1, il quale ha portato ad una riduzione dell’attività locomotoria nell’open field test e nessun effetto nel tail suspension test, rispetto al veicolo. Nel secondo protocollo, due gruppi di topi C57BL/6J sono stati sottoposti a un protocollo di chronic mild stress della durata di 6 settimane per lo sviluppo di un modello di depressione. Dopo 3 settimane di stress un gruppo di animali è stato giornalmente trattato con un’iniezione intraperitoneale di una dose 6 mg/Kg di d-metadone e l’altro con soluzione salina (veicolo). Dai test comportamentali è emerso che nel sucrose preference test non c’è differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con d-metadone e il veicolo nella preferenza al saccarosio, nello splash test c’è un aumento statisticamente significativo del tempo di grooming nel gruppo di animali trattati con d-metadone e nel direct sociability test c’è una tendenza all’aumento del tempo di sociabilità nel gruppo di animali trattati con d-metadone. Dagli esperimenti condotti si può affermare che il d-metadone possa essere un valido nuovo farmaco antidepressivo, in quanto ha dimostrato un potenziale effetto nello splash test e nel direct sociability test. Tuttavia, non in tutti i test il farmaco è risultato efficace, questo può far dedurre una potenziale efficacia solo in una certa percentuale di pazienti, che presentano specifiche combinazioni di sintomi.