RAZIONALIZZAZIONE COMPUTAZIONALE DELL’ATTIVITÀ IN VITRO DI INIBITORI DI CK1δ A NUCLEO 2-AMMINOPIRAZINICO E PROGETTAZIONE DI POTENZIALI NUOVI INIBITORI TRAMITE COMBINAZIONE DI STRUTTURE DI COMPOSTI ATTIVI

Casein kinase 1 δ is a serine threonine kinase directly involved in the development of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). In fact, this enzyme, through hyperphosphorylative processes, contributes to the accumulation of protein aggregates in the brain. Consequently, the rationalization of compounds with in vitro activity on this target and the design of new potential inhibitors are crucial in order to obtain molecules that are increasingly active and selective towards the δ isoform of Casein Kinase 1. In this work, 2-aminopyrazin core compounds, molecules that showed nanomolar order activity towards CK1δ in vitro, were rationalized using computational techniques such as docking and molecular dynamics. Furthermore, by combining structures of active compounds, new potential inhibitors for CK1δ were designed. The interactions mediated by these compounds within the CK1δ binding site and the binding mechanism from the unbound state were characterized and discussed.

La Casein Chinasi 1 δ è una serin treonin chinasi direttamente coinvolta nello sviluppo di patologie neurodegenerative quali Alzheimer, Parkinson e Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Tale enzima, tramite processi iperfosforilativi, contribuisce infatti all'accumulo di aggregati proteici a livello cerebrale. Di conseguenza, la razionalizzazione di composti aventi attività in vitro su tale target e la progettazione di nuovi potenziali inibitori sono fondamentali al fine di ottenere molecole sempre più attive e selettive verso l'isoforma δ della Casein Chinasi 1. In questo lavoro dei composti a nucleo 2-amminopirazinico, aventi un’attività in vitro dell’ordine del nanomolare verso CK1δ, sono stati razionalizzati tramite l’impiego di tecniche computazionali quali docking e dinamica molecolare. Inoltre, combinando le strutture di composti attivi, nuovi potenziali inibitori per CK1δ sono stati progettati. Le interazioni mediate da questi composti all’interno del sito di binding di CK1δ e il meccanismo di binding partendo dallo stato non legato sono stati caratterizzati e discussi.