Studio dei meccanismi d'azione di Naringenina in modello "loss of function" di Spastina di Drosophila

La Paraplegia Spastica Ereditaria (HSP) è un gruppo di malattie neurodegenerative molto vasto, caratterizzate dalla degenerazione degli assoni a livello dei tratti corticospinali e del tratto gracile, comportando spasticità degli arti e problemi cognitivi. Ad oggi questo gruppo di patologie rimane incurabile e le uniche terapie disponibili sono di tipo sintomatico. Esistono molte forme di Paraplegia Spastica Ereditaria, tra cui alcune molto comuni come la forma SPG4, causata da mutazioni di Spastina, codificata dal gene SPAST. Spastina è una ATPasi deputata al taglio dei microtubuli. Mutazioni di Spastina influenzano negativamente il rimodellamento del citoscheletro, la morfologia del reticolo endoplasmatico, la biogenesi dei lipid droplet e la funzionalità lisosomiale. Anche nel modello loss of function di Drosophila i difetti lisosomiali sono osservabili, assieme agli ialtri fenotipi tipici della patologia. Dati precedentemente ottenuti in laboratorio hanno dimostrato che Naringenina, un flavonoide permeabile alla barriera ematoencefalica, è in grado di ristabilire la funzionalità lisosomiale in vivo, in particolare il processo di Riformazione Autofagica Lisosomiale (ALR). È possibile che diversi meccanismi di Naringenina concorrano a questo effetto finale. Naringenina è in grado di attivare i canali BKCa sulla membrana lisosomiale e la sua capacità di inserirsi nella membrane e riderne la fluidità. In questa tesi, per chiarire il meccanismo di azione del flavonoide, sono stati utilizzati dei composti in grado di attivare o inibire selettivamente i canali BKCa e composti in grado invece di andare amodificre l fluidità di membrana, aumentandola ulteriormente o diminuendola portando ad un irrigidimento.